Medicamentos
para el tratamiento de la disfunción eréctil
SILDENAFIL
Acción
terapéutica: es una droga destinada a la
terapéutica oral de la disfunción eréctil. Incrementa la respuesta eréctil del
pene al estímulo sexual.
Propiedades:
Acción farmacológica: la erección del pene se produce como resultado del
flujo de sangre a los cuerpos cavernosos. Este flujo de sangre es la
consecuencia de la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos,
producida por el aumento de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) inducido a su
vez por la liberación de óxido nítrico (NO), activador de la enzima guanilato
ciclasa, durante la estimulación sexual.
El sildenafil es un
inhibidor potente y específico de la fosfodiesterasa 5 (FD5), enzima
responsable de la degradación del GMPc en los cuerpos cavernosos. De esta
manera el sildenafil aumenta los efectos de NO y favorece la erección y su
mantenimiento en el tiempo.
El sildenafil no
actúa en ausencia de estimulación sexual.
El sildenafil se
caracteriza por su elevada especificidad por la FD5, presentando efectos
débiles (80 a 4.000 veces menores) sobre otras FD conocidas (FD1, FD2, FD3,
FD4), siendo la única excepción la FD6. Farmacocinética: el sildenafil es
rápidamente absorbido después de la administración oral en ayunas; las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 1 hora después de
la administración (30 a 120 minutos). Los alimentos grasos retrasan la
absorción. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 40%. El volumen de
distribución es de 105 l. Tanto el sildenafil como su metabolito principal
N-desmetil circulan casi completamente (96%) unidos a las proteínas
plasmáticas.
El sildenafil es
eliminado principalmente por metabolismo hepático (en particular, por la
isoenzima 3A4 del citocromo P450 y, secundariamente, por la isoenzima 2C9) y es
convertido en un metabolito activo, al que se considera responsable de
alrededor del 20% de los efectos farmacológicos. La vida media terminal del
sildenafil y de su metabolito principal es de alrededor de 4 horas. La
excreción se produce principalmente a través de las heces (80% de la dosis
administrada), bajo la forma de metabolitos, y en menor proporción (13%) por
medio de la orina. En los pacientes de 65 años o mayores se observó una
disminución del clearance de sildenafil y concentraciones plasmáticas más
elevadas que en los individuos más jóvenes. En individuos con insuficiencia
renal leve a moderada no se observó alteración de la farmacocinética del
sildenafil, luego de la administración de una dosis oral única de 50 mg. En
individuos con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30
ml/minuto) se informó una disminución del clearance de sildenafil y la
duplicación de la AUC y de la concentración plasmática máxima (Cmáx). También
se informó disminución del clearance de sildenafil, aumento de la AUC (84%) y
de la Cmáx (47%) en individuos con cirrosis hepática.
Posología: debe administrarse exclusivamente cuando resulte
necesario. La dosis recomendada es de 50 mg, tomados aproximadamente 1 hora antes
de la actividad sexual. Sin embargo, esta droga puede ser tomada en cualquier
momento desde las 4 horas hasta ½ hora antes de la actividad sexual. Teniendo
en cuenta la eficacia y la tolerabilidad, la dosis puede ser aumentada hasta la
dosis máxima recomendada de 100 mg o disminuida a 25 mg. No debe administrarse
más de 1 vez por día. En los siguientes casos se recomienda una dosis inicial
de 25 mg: edad mayor de 65 años, insuficiencia hepática, insuficiencia renal
severa, tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores potentes del
citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol).
Está contraindicado
en pacientes en tratamiento con nitratos u otros medicamentos donantes de óxido
nítrico.
Efectos
colaterales: las reacciones adversas observadas
con la administración de sildenafil son generalmente transitorias y de
naturaleza leve a moderada.
Las reacciones
adversas observadas en los estudios clínicos -con mayor frecuencia con
sildenafil que con placebo- en 2% o más de los pacientes, fueron: cefalea,
rubor facial, dispepsia, congestión nasal, infección urinaria, visión anormal,
diarrea, vértigo y rash. Sildenafil inhibe la FD6, una enzima localizada en la
retina. Aunque sobre esta última el sildenafil ejerce un efecto inhibidor 10
veces menor que sobre la FD5, esta baja selectividad explica los trastornos
relacionados con la visión de colores informados cuando se emplean las dosis
más altas o cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas. La visión
anormal fue generalmente leve y transitoria; consistió predominantemente en
tinción de color (azul/verde), pero también en sensibilidad aumentada a la luz
o visión borrosa.
Otras reacciones
adversas ocurrieron con una incidencia > 2%, pero fueron igualmente comunes
con el placebo: infección del tracto respiratorio, dolor lumbar, síndrome
gripal y artralgia. La dispepsia y la visión anormal fueron más comunes con 100
mg que con dosis menores. Con dosis superiores al rango de dosis recomendadas,
los eventos adversos fueron de naturaleza similar pero comunicados con mayor
frecuencia. No se informaron casos de priapismo.
Las siguientes
reacciones adversas ocurrieron en menos del 2% de los pacientes en los estudios
clínicos controlados, siendo incierta la relación causal con el sildenafil:
* |
Del organismo como un todo: edema
facial, reacción de fotosensibilidad, shock, astenia, dolor, escalofríos,
caída accidental, dolor abdominal, reacción alérgica, dolor torácico, lesión
accidental. |
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Cardiovasculares: angina de pecho,
bloqueo AV, migraña, síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotensión,
isquemia miocárdica, trombosis cerebral, paro cardíaco, insuficiencia
cardíaca, electrocardiograma anormal, cardiomiopatía. |
* |
Digestivas: vómitos, glositis,
colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis,
sequedad bucal, anormalidad de las pruebas de función hepática, hemorragia
rectal, gingivitis. |
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Hemáticas y linfáticas: anemia y
leucopenia. |
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Metabólicas y nutricionales: sed,
edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edema periférico,
hiperuricemia, reacción hipoglucémica, hipernatremia. |
* |
Musculoesqueléticas: artritis,
artrosis, mialgia, rotura tendinosa, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia,
sinovitis. |
* |
Nerviosas: ataxia, hipertonía,
neuralgia, neuropatía, parestesia, temblor, vértigo, depresión, insomnio,
somnolencia, sueños anormales, reflejos disminuidos, hipoestesia. |
* |
Respiratorias: asma, disnea,
laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento de la expectoración,
tos aumentada. |
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De la piel y anexos: urticaria,
herpes simplex, prurito, sudoración, úlcera de piel, dermatitis de contacto,
dermatitis exfoliativa. |
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De los sentidos especiales:
midriasis, conjuntivitis, fotofobia, tinnitus, dolor ocular, sordera,
otalgia, hemorragia ocular, sequedad ocular. |
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Urogenitales: cistitis, nocturia,
frecuencia urinaria, agrandamiento mamario, incontinencia urinaria, eyaculación
anormal, edema genital y anorgasmia. |
Contraindicaciones: debido a los efectos del sildenafil sobre la vía
del óxido nítrico/GMPc y a que el sildenafil ha mostrado potenciar los efectos
hipotensores de los nitratos, esta droga está contraindicada en pacientes en
tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma (incluso nitroprusiato).
Advertencias: el diagnóstico de la disfunción eréctil, la
identificación de sus posibles causas subyacentes y la determinación de su
tratamiento adecuado implican la realización de una historia clínica y un
examen físico completos.
El médico debe
considerar el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier
tratamiento para la disfunción eréctil, pues existe un grado de riesgo cardíaco
asociado con la actividad sexual. Como sucede con todos los medicamentos destinados
al tratamiento de la disfunción eréctil, se recomienda administrarlo con
precaución a pacientes con deformaciones anatómicas del pene (angulación,
fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) y a aquellos que presentan
condiciones que pueden predisponer al priapismo (anemia microdrepanocítica,
mieloma múltiple o leucemia).
No se han estudiado
la seguridad y la eficacia de la asociación de sildenafil con otros
tratamientos de la disfunción eréctil. Por lo tanto, el uso de dichas
asociaciones no está recomendado.
El sildenafil no
tiene efecto sobre el tiempo de sangría cuando se lo toma solo o con aspirina.
Ciertos estudios in vitro indican que el sildenafil potencia el efecto
antiagregante plaquetario del nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico).
No existe información sobre la seguridad de la administración de sildenafil a
pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa.
El médico debe
considerar la conveniencia del asesoramiento de los pacientes sobre protección
contra las enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV).
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Embarazo: no se observaron evidencias
de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en los estudios
experimentales en animales. No existen estudios adecuados y bien controlados
con sildenafil en mujeres embarazadas. Esta droga no está indicada en mujeres. |
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Lactancia: se desconoce si el
sildenafil pasa a la leche. No está indicado en mujeres. |
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Uso pediátrico: no está indicado en
niños. |
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Uso geriátrico: en los pacientes
mayores de 65 años se ha descripto una disminución del clearance de sildenafil.
Se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis menores. |
Interacciones
medicamentosas: el metabolismo del sildenafil es
mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (vía
principal) y 2C9 (vía menor). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas
pueden reducir el clearance de sildenafil.
La cimetidina, un
inhibidor no específico del CYP, causó un aumento de las concentraciones
plasmáticas de sildenafil.
La eritromicina, un
inhibidor específico del CYP3A4, produjo aumento pronunciado de la AUC del
sildenafil. Se sospecha que los inhibidores más potentes del CYP3A4, como el
ketoconazol, el itraconazol y el mibefradil, puedan ejercer efectos todavía
mayores. Se recomienda administrar esta droga con precaución y comenzar el
tratamiento con las dosis menores (25 mg) en pacientes que se encuentren en
tratamiento con estas drogas.
Es posible que la
administración de inductores del CYP3A4, como la rifampicina, disminuyan las
concentraciones plasmáticas de sildenafil.
Los antiácidos
(hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad
del sildenafil.
Los datos
farmacocinéticos obtenidos a partir de los estudios clínicos no mostraron
efectos de los inhibidores del CYP2C9 (tobutamida, warfarina), de los
inhibidores del CYP2D6 (inhibidores de la recaptación de serotonina,
antidepresivos tricíclicos), de las tiazidas y diuréticos relacionados, de los
inhibidores de la ECA y de los bloqueantes de los canales del calcio, sobre la
farmacocinética de sildenafil.
Los diuréticos del
asa y ahorradores de potasio y los beta-bloqueantes no específicos aumentan la
AUC del metabolito activo N-desmetil sildenafil; sin embargo se considera que
este efecto no tendría consecuencias clínicas significativas.
El sildenafil es un
inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4 del citocromo
P450 (C150 < 150 µM). Dadas las concentraciones plasmáticas máximas de
sildenafil (aproximadamente 1 µM) obtenidas después de las dosis recomendadas,
es improbable que esta droga pueda alterar el clearance de los sustratos de
estas isoenzimas.
No se observaron
interacciones significativas con tolbutamida o warfarina; ambas sustancias son
metabolizadas por el CYP2C9.
El sildenafil no
potenció el aumento del tiempo de sangría causado por la Aspirina, ni el efecto
hipotensor del alcohol. Tampoco se observaron interacciones significativas con
la administración concomitante de sildenafil con amlodipina, ni diferencias en
el perfil de efectos secundarios en los pacientes en tratamiento con otros
antihipertensivos.
Sobredosificación: en
los estudios en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las
reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis menores pero
con una incidencia mayor. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del
paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o
administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la
contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la
realización o no del tratamiento general de rescate: lavado gástrico,
administración de carbón activado, control clínico y tratamiento de soporte. La
hemodiálisis carecería de valor porque el sildenafil y su metabolito activo se
encuentran unidos a las proteínas plasmáticas.
Productos comercializados en la Argentina con Sildenafil
TADALAFILO
Pertenece a un grupo
de medicamentos denominados inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).
La diferencia con
sildenafil es que el tadafilo ha probado ser efectivo desde los 30 minutos
hasta 36 horas luego de su administración y puede tomarse aunque se hayan
tomado alimentos o bebidas alcohólicas.
Cuando la
estimulación sexual produce la liberación local de óxido nítrico, la inhibición
de la PDE5 por tadalafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los
cuerpos cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso,
permitiendo la afluencia de sangre a los tejidos del pene, produciendo por
tanto una erección. Tadalafilo no produce efectos en ausencia de estimulación
sexual. Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor
selectivo de la PDE5. La PDE5 es un enzima que se encuentra en el músculo liso
de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y de las
vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El
efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras
fosfodiesterasas. La selectividad de tadalafilo para la PDE5 es más de 10.000
veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en
el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. La selectividad
de tadalafilo es más de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, un
enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad
para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada
en la contractilidad cardíaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces
más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la
retina y es responsable de la fototransducción. También tadalafilo es más de
10.000 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.
Productos comercializados en la Argentina con Tadalafilo
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