COMPOSICION: Gemtro^® 200 mg: Cada frasco ampolla contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg, Manitol 200 mg, Acetato de Sodio 12.50 mg, Gemtro^® 1 g: Cada frasco ampolla contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 1.00 g, Manitol 1.00 g, Acetato de Sodio 62.50 mg, Ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio pueden haber sido agregados para el ajuste del pH.

ACCION: Oncolítico. Grupo farmacoterapéutico: Análogos de pirimidina. Código ATC: L01BC05.

INDICACIONES: Cáncer de vejiga: Gemtro^® en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico. Cáncer de páncreas: Gemtro^® está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico. Cáncer pulmonar de células no-pequeñas: Gemtro^® está indicado en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. Gemtro^® como monoterapia puede ser considerado en pacientes en edad avanzada o en aquellos con evolución en estado 2. Cáncer de ovario: Gemtro^® en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial ovárico localmente avanzado o metastásico en pacientes que han recaído después de un mínimo de 6 meses de finalizada una terapia de primera línea basada en platinos. Cáncer de mama: Gemtro^® en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que han recaído después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.

DOSIS: Cáncer de vejiga: Gemtro^® en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de Gemtro^® es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. El cisplatino es administrado a una dosis recomendada de 70 mg/m² en el día 1, seguido de Gemtro^® o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer pancreático: La dosis recomendada de Gemtro^® es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse 1 vez a la semana por hasta 7 semanas seguido de 1 semana de descanso. Los ciclos posteriores deberán consistir en inyecciones 1 vez a la semana durante 3 de cada 4 semanas consecutivas. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Gemtro^® solo: La dosis recomendada de Gemtro^® es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse 1 vez a la semana durante 3 semanas, seguido por un período de descanso de 1 semana. Luego se repite este ciclo de 4 semanas. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Gemtro^® en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de Gemtro^® es 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días de tratamiento. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. El cisplatino ha sido usado en dosis entre 75 y 100 mg/m² 1 vez cada 3 semanas. Cáncer de mama: Gemtro^® en combinación con paclitaxel: La dosis recomendada de Gemtro^® en combinación con paclitaxel es: paclitaxel (175 mg/m²) administrado en el día 1 como perfusión intravenosa en aproximadamente 3 horas, seguida de Gemtro^® (1250 mg/m²) administrada como una perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de por lo menos 1.500 (x10⁶/l) antes de iniciar un nuevo ciclo de Gemtro^® en combinación con paclitaxel. Cáncer de ovario: Gemtro^® en combinación con carboplatino: Se recomienda administrar la siguiente combinación de gemcitabina y carboplatino: Gemtro^® 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino será administrado en el día 1, después de la administración de Gemtro^®, en una dosis consistente con el objetivo del área bajo la curva (ABC) de 4.0 mg/ml-min. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. Monitoreo y ajuste de dosis debido a toxicidad no hematológica: Deberán realizarse exámenes físicos y chequeos periódicos de las funciones hepática y renal para detectar toxicidad no hematológica. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un ciclo se aplicará de acuerdo al grado de toxicidad experimentada por el paciente. En general; en casos de toxicidad no hematológica severa (Grados 3 o 4), excepto si se trata de náuseas/vómitos, la terapia con Gemtro^® debe suspenderse o disminuirse dependiendo del criterio del médico tratante. La dosificación debe ser suspendida hasta que la toxicidad sea resuelta según la opinión del médico tratante. Para ajuste de dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en terapias combinadas, vea el inserto de su fabricante. Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica: Al iniciar un ciclo: En todas las indicaciones, los pacientes que reciben Gemtro^® deberán ser monitoreados antes de cada dosis con un recuento de plaquetas y granulocitos. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos ≥ 1500 (x 10⁶ /l) y un recuento de plaquetas ≥ 100 000 (x 10⁶/l) antes de cada ciclo. Dentro de un ciclo: Los ajustes de dosis de Gemtro^® dentro de un ciclo deben ser realizados de acuerdo a las siguientes tablas: Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica en ciclos subsecuentes-Todas las indicaciones: La dosis de Gemtro^® debe ser reducida al 75 % de la dosis original al iniciar el ciclo en cualquiera de los siguientes casos de toxicidad hematológica: Recuento absoluto de granulocitos < 500 x 10⁶ por más de 5 días. Recuento absoluto de granulocitos < 100 x 10⁶ por más de 3 días. Neutropenia febril. Plaquetas <25 000 x 10⁶/l. Retraso del ciclo en más de 1 semana debido a la toxicidad. Forma de administración: Gemtro^® (gemcitabina) se tolera bien durante la perfusión y puede administrarse en régimen ambulatorio. En el caso de producirse extravasación, generalmente se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y se debe comenzar de nuevo en otro vaso sanguíneo. Tras la administración se debe monitorizar cuidadosamente al paciente. Para instrucciones sobre la reconstitución, ver sección Instrucciones de uso, manipulación y eliminación. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Gemtro^® (gemcitabina) se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que no se dispone de suficiente información procedente de ensayos clínicos que permitan recomendar claramente la dosis para estas poblaciones de pacientes (ver secciones Advertencias y Precauciones especiales de uso y Propiedades farmacocinéticas). Pacientes en edad avanzada (> 65 años): Los pacientes mayores de 65 años han tolerado bien Gemtro^®. No hay evidencia que sugiera que sean necesarios ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada, distintos a los recomendados para todos los pacientes (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica (< 18 años): No se recomienda el uso de Gemtro^® en pacientes pediátricos menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia (ver sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia).

ADVERTENCIAS: Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración. Toxicidad hematológica: Gemtro^® (gemcitabina) tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia. Se debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo Gemtro^® (gemcitabina), antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular ósea inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento (ver sección Posología y Modo de administración). Sin embargo, la mielosupresión tiene corta duración y comúnmente no resulta en la reducción de la dosis y raramente su interrupción. El recuento de sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la medicación. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular ósea deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de supresión medular ósea acumulativa cuando se utiliza tratamiento de Gemtro^® (gemcitabina) junto con otra quimioterapia. Insuficiencia hepática y renal: En pacientes con insuficiencia hepática o renal, Gemtro^® (gemcitabina) se deberá utilizar con precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes (ver sección Posología y Modo de administración). La administración de Gemtro^® (gemcitabina) a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial preexistente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente. Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas). Radioterapia concomitante: Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada ≤ 7 días): Se ha notificado la existencia de toxicidad (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción para detalles y recomendaciones de uso). Vacunas vivas: No se recomienda en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina) la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Informes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con consecuencias potencialmente graves han sido reportados en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina) en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes que experimentan SEPR han reportado hipertensión aguda y convulsiones, sin embargo, otros síntomas como dolor de cabeza, letargo, confusión y ceguera pueden también estar presentes. El diagnóstico se confirma de manera óptima por imágenes de resonancia magnética (IRM). El SEPR fue típicamente reversible con medidas de apoyo adecuadas. Se debe interrumpir Gemtro^® (gemcitabina) permanentemente y medidas de apoyo deben implementarse, incluyendo el control de la presión arterial y terapias anticonvulsivantes, si el SEPR se desarrolla durante la terapia. Sistema cardiovascular: Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares con Gemtro^® (gemcitabina), se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia clínica de eventos cardiovasculares. Síndrome de extravasación capilar: Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina) en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (ver sección Reacciones Adversas). Normalmente este síndrome es tratable si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) y adoptar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la literatura se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Sistema pulmonar: Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) en asociación con el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina). Si se produjeran estos efectos, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina). La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación. Sistema renal: Síndrome urémico-hemolítico: En raras ocasiones se han comunicado (reportes posmercadeo) hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico-hemolítico (SHU) en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina) (ver sección Reacciones adversas). El SHU es un trastorno potencialmente mortal. Se debe suspender el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como, por ejemplo, descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis. Fertilidad: En los estudios de fertilidad, Gemtro^® (gemcitabina) causó hipoespermatogénesis en ratones machos (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de este, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) (ver sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia). Sodio: Gemtro^® 200 mg contiene 3.5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio». Gemtro^® 1000 mg contiene 17.5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio». Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Radioterapia: Administración simultánea (concurrente o con un intervalo ≤ a 7 días): La toxicidad asociada con esta terapia «multimodal» depende de muchos factores, incluyendo dosis de Gemtro^® (gemcitabina), frecuencia de administración de Gemtro^® (gemcitabina), dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a irradiar y el volumen de irradiación teórico. Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que Gemtro^® (gemcitabina) tiene actividad radiosensibilizante. En un ensayo, en el que se administró una dosis de Gemtro^® (gemcitabina) de 1000 mg/m² de forma concurrente con radioterapia torácica, durante 6 semanas consecutivas, a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y con amenaza potencial para la vida, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en aquellos pacientes que recibieron radioterapia sobre grandes volúmenes (volumen mediano de irradiación: 4.795 cm³). Estudios realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de forma concurrente radioterapia y dosis bajas de Gemtro^® (gemcitabina) con una toxicidad aceptable. Así, en un estudio en fase II en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas, a los que se administró una dosis de radioterapia torácica de 66 Gy concomitante con Gemtro^® (gemcitabina) (600 mg/m², 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m², 2 dosis) durante 6 semanas. Aun no se ha determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de administración segura de Gemtro^® (gemcitabina) con dosis terapéuticas de irradiación. Administración secuencial: (No concurrente con un intervalo > a 7 días): El análisis de los datos indica que la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de Gemtro^® (gemcitabina) al menos 1 semana antes o después de la radioterapia, exceptuando la radiodermatitis tardía. Los datos sugieren que Gemtro^® (gemcitabina) puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad aguda de la radioterapia o al menos 1 semana después de la administración de la misma. Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con Gemtro^® (gemcitabina), ya sea administrada simultánea o secuencialmente. Otros: No se recomiendan las vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos.

EFECTOS: Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) más comúnmente notificadas incluyen: Náuseas, con o sin vómitos, elevaciones de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea notificada en el 10-40 % de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25 % de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10 % de los pacientes. La dosis, la velocidad de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas (ver sección Advertencias y Precauciones especiales de uso). Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección Posología y Modo de uso). Datos procedentes de ensayos clínicos: Frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia Ver Tabla Administración en combinación en cáncer de mama: La frecuencia de toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa Gemtro^® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa Gemtro^® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia se resuelve normalmente después del primer ciclo. Ver Tabla Administración en combinación en cáncer de vejiga: Ver Tabla Administración en combinación en cáncer de ovario: Ver Tabla Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de salud a notificar las sospechas de reacciones adversas según los procedimientos locales vigentes.

PRECAUCIONES: Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Embarazo: No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de Gemtro^® (gemcitabina) durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). En base a los estudios realizados en animales y a su mecanismo de acción, Gemtro^® (gemcitabina) no se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con Gemtro^® (gemcitabina) y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre. Lactancia: Se desconoce si Gemtro^® (gemcitabina) se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina). Fertilidad: En estudios de fertilidad con Gemtro^® (gemcitabina) se produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Por lo tanto, se advierte a los varones que estén siendo tratados con Gemtro^® (gemcitabina), que no tengan un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento y que busquen información adicional sobre la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de producirse infertilidad ocasionada por la terapia con Gemtro^® (gemcitabina). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han reportado casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de Gemtro^® (gemcitabina), especialmente si se combina con el consumo de alcohol. Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

SOBREDOSIFICACION: No hay antídoto frente a la sobredosificación de Gemtro^® (gemcitabina). Se han administrado dosis únicas tan elevadas como 5700 mg/m² por perfusión intravenosa durante más de 30 minutos cada 2 semanas con toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, se le debe efectuar recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría «Ricardo Gutiérrez»: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital «A. Posadas»: (011) 4658 7777 / 4654 6648. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

PROPIEDADES: Propiedades farmacodinámicas: Actividad citotóxica en cultivos celulares: Gemtro^® (gemcitabina) muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos celulares de origen murino y células tumorales humanas. Su acción es fase específica ya que Gemtro^® (gemcitabina) destruye principalmente las células que estén sintetizando ADN (fase-S) y, bajo ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1 y S. In vitro, el efecto citotóxico de Gemtro^® (gemcitabina) depende tanto de la concentración como del tiempo. Actividad antitumoral en modelos preclínicos: En modelos de tumores en animales la actividad antitumoral de Gemtro (gemcitabina) depende del régimen posológico. Cuando Gemtro (gemcitabina) se administra diariamente, se observa alta mortalidad entre los animales pero actividad antitumoral mínima. Sin embargo, si se administra Gemtro^® (gemcitabina) cada 3 o 4 días, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral sustancial frente a un gran espectro de tumores en ratones. Mecanismo de acción: Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemtro^® (gemcitabina) (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, es metabolizada intracelularmente por una nucleósido quinasa a difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) nucleósido, ambos con actividad. La actividad citotóxica de Gemtro^® (gemcitabina) se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante 2 mecanismos de acción. En primer lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, que es la única responsable de la catalización de las reacciones que producen trifosfatos desoxinucleósidos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP. En segundo lugar, el dFdCTP compite con dCTP para la incorporación en ADN (auto potenciación). Asimismo, una pequeña cantidad de Gemtro^® (gemcitabina) también puede incorporarse al ARN. Por lo tanto, la concentración intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN. La ADN polimerasa épsilon carece de la capacidad de eliminar Gemtro^® (gemcitabina) y reparar las cadenas crecientes de ADN. Tras la incorporación de Gemtro^® (gemcitabina) al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas crecientes de ADN. Tras esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa en una síntesis de ADN posterior (terminación encubierta de la cadena). Tras la incorporación al ADN Gemtro^® (gemcitabina) parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis. Datos clínicos: Cáncer de vejiga: Un estudio aleatorizado de fase III de 405 pacientes con carcinoma urotelial transicional avanzado o metastásico no mostró diferencias entre los dos brazos de tratamiento, Gemtro^® (gemcitabina)/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en términos de mediana de supervivencia (12.8 y 14.8 meses respectivamente, p=0.547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7.4 y 7.6 meses respectivamente, p=0.842) y la tasa de respuesta (49.4 % y 45.7 % respectivamente, p=0.512), sin embargo, la combinación de Gemtro^® (gemcitabina) y cisplatino tuvo un perfil de toxicidad mejor que MVAC. Cáncer de páncreas: En un estudio aleatorizado de fase III de 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico, Gemtro^® (gemcitabina) mostró una tasa de respuesta con mayor beneficio clínico estadísticamente significativo que 5-fluorouracilo (23.8 % y 4.8 % respectivamente, p=0.0022). También una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de 0.9 a 2.3 meses (log-rank p<0.0002) y se observó una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 4.4 a 5.7 meses (log-rank p<0.0024) en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina) comparados con pacientes tratados con 5-fluorouracilo. Cáncer pulmonar de células no pequeñas: En un estudio aleatorizado de fase III de 522 pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, inoperable, Gemtro^® (gemcitabina) en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativa más alta que el cisplatino solo (31.0 % y 12.0 % respectivamente, p<0.0001). Se observaron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 3.7 a 5.6 meses (log-rank p<0.0012) y de la mediana de supervivencia de 7.6 meses a 9.1 meses (log-rank p<0.004) en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina)/cisplatino comparados con pacientes tratados con cisplatino. En otro estudio aleatorizado de fase III de 135 pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas en estadio IIIB o IV, Gemtro^® (gemcitabina) en combinación con cisplatino, mostró una tasa de respuesta más alta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40.6 % y 21.2 % respectivamente, p=0.025). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 4.3 a 6.9 meses (p=0.014) en pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina)/cisplatino comparados con pacientes tratados con etopósido/cisplatino. Ambos estudios mostraron que la tolerabilidad era similar en los dos brazos del tratamiento. Cáncer de ovario: En un estudio aleatorizado de fase III 356 pacientes con carcinoma epitelial ovárico avanzado recurrente después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento basado en platino, fueron aleatoriamente asignados para recibir tratamiento con Gemtro^® (gemcitabina) y carboplatino (GCb), o carboplatino (Cb). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de la enfermedad, de 5.8 a 8.6 meses (log rank p=0.0038) en los pacientes tratados con GCb comparados con los pacientes tratados con Cb. Diferencias en la tasa de respuesta del 47.2 % en el brazo GCb versus 30.9 % en el brazo Cb (p=0.0016) y una mediana de supervivencia de 18 meses (GCb) versus 17.3 (Cb) (p=0.73) favorecieron el brazo GCb. Cáncer de mama: En un estudio aleatorizado de fase III de 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico con recidiva después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, Gemtro^® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo a la progresión documentada de la enfermedad de 3.98 a 6.14 meses (log-rank p=0.0002) en los pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina)/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel. Tras producirse 377 muertes, la supervivencia total fue de 18.6 meses versus 15.8 meses (log rank p=0.0489, HR 0.82) en los pacientes tratados con Gemtro^® (gemcitabina)/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel y la tasa de respuesta total fue 41.4 % y 26.2 % respectivamente (p=0.0002). Propiedades farmacocinéticas: Se ha examinado la farmacocinética de Gemtro^® (gemcitabina) en 353 pacientes en siete estudios. Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los 29 a 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45 % tenían cáncer pulmonar de células no pequeñas y el 35 % fueron diagnosticados con cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de 500 a 2592 mg/m² administradas por perfusión, de 0.4 a 1.2 horas. Las concentraciones pico en plasma (obtenidas en los 5 minutos siguientes al final de la perfusión) fueron de 3.2 a 45.5 μg/ml. Las concentraciones plasmáticas del compuesto primario (gemcitabina) después de una dosis de 1000 mg/m²/30 minutos superan los 5 μg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión y son superiores a 0.4 μg/ml durante una hora adicional. Distribución: El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12.4 l/m² para mujeres y 17.5 l/m² para hombres (variabilidad interindividual fue 91.9 %). El volumen de distribución del compartimiento periférico fue de 47.4 l/m². El volumen del compartimento periférico no fue sensible al género. La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable. Vida media: Esta osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el género. Para el régimen de dosificación recomendado, la eliminación de Gemtro^® (gemcitabina) debe quedar virtualmente terminada entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la perfusión. Gemtro^® (gemcitabina) no se acumula cuando se administra 1 vez a la semana. Metabolismo: Gemtro^® (gemcitabina) se metaboliza rápidamente por acción de la citidina deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de Gemtro^® (gemcitabina) produce los mono, di y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran activos dFdCDP y dFdCTP. No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma u orina. El metabolito primario, 2'-deoxi-2', 2'-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina. Excreción: El clearance sistémico osciló entre 29.2 l/h/m² a 92.2 l/h/m² dependiendo del género y la edad (variabilidad interindividual del 52.2 %). El clearance en las mujeres es aproximadamente un 25 % más bajo que los valores en los hombres. Aunque sigue siendo rápido, el clearance tanto para mujeres como para hombres, también parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de Gemtro^® (gemcitabina) de 1000 mg/m² administrada como perfusión de 30 minutos, los valores más bajos de clearance para mujeres y hombres no necesitarían una disminución de la dosis de Gemtro^® (gemcitabina). Excreción urinaria: Menos del 10 % se excreta como fármaco inalterado. El clearance renal fue de 2 a 7 l/h/m². Durante la semana posterior a la administración, de un 92 a un 98 % de la dosis de Gemtro^® (gemcitabina) administrada se recupera, un 99 % en la orina, principalmente en la forma de dFdU y un 1 % de la dosis se excreta por las heces. Cinética de dFdCTP: Este metabolito se puede encontrar en las células mononucleares sanguíneas periféricas y la información que se presenta a continuación se refiere a estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a la dosis de Gemtro^® (gemcitabina) de 35-350 mg/m²/30 minutos, dando concentraciones en el estado de equilibrio de 0.4-5 μg/ml. En concentraciones plasmáticas de Gemtro^® gemcitabina por encima de 5 μg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, sugiriendo que la formación es saturable en estas células. Vida media de eliminación terminal: 0.7-12 horas. Cinética de dFdU: Concentraciones plasmáticas pico (3-15 minutos después de la perfusión de 30 minutos, 1000 mg/m²): 28-52 μg/ml. La concentración valle tras única dosis semanal: 0.07-1.12 μg/ml, sin acumulación aparente. La curva de la concentración plasmática trifásica versus tiempo, media de la vida media de la fase terminal - 65 horas (rango 33-84 h). Formación de dFdU a partir del compuesto primario: 91 %-98 %. Volumen medio de distribución del compartimiento central: 18 l/m² (rango 11-22 l/m²). Volumen medio de distribución en el estado de equilibrio (V_ss): 150 l/m² (rango 96-228 l/m²). Distribución del tejido: Extensa. Clearance medio aparente: 2.5 l/h/m² (rango 1-4 l/h/m2). Excreción urinaria: Toda. Tratamiento en combinación de Gemtro^® (gemcitabina) y paclitaxel: El tratamiento en combinación no alteró la farmacocinética de Gemtro^® (gemcitabina) o paclitaxel. Tratamiento en combinación de Gemtro^® (gemcitabina) y carboplatino: En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de Gemtro^® (gemcitabina). Alteración renal: Insuficiencia renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular [GFR] de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de Gemtro^® (gemcitabina). Datos preclínicos sobre seguridad: En estudios realizados en ratones y perros con dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética, dependiente de la dosis y de la pauta de administración, la cual fue reversible. Gemtro^® (gemcitabina) es mutagénico en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in vivo. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de Gemtro^® (gemcitabina). En estudios de fertilidad, Gemtro^® (gemcitabina) produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones machos. No se han observado efectos sobre la fertilidad de hembras. La evaluación de los estudios experimentales en animales ha demostrado toxicidad reproductiva, por ej. defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, en el curso de la gestación o en el desarrollo peri y post natal.

USO: Manipulación: Se deben tener en cuenta las medidas normales de seguridad para agentes citostáticos cuando se prepare y elimine la solución para perfusión. La manipulación de la solución para perfusión debe realizarse en una cabina de seguridad y se deberán usar trajes y guantes de protección. Si no hay cabina disponible, se debe complementar el equipo con mascarillas y protección ocular. Si la preparación entra en contacto con los ojos, puede causar una grave irritación. Se deben enjuagar inmediatamente los ojos de manera minuciosa con abundante agua. En caso de que la irritación perdure, se debe consultar a un médico. Si se derrama la solución sobre la piel, enjuáguese minuciosamente con abundante agua. Instrucciones para reconstitución (y posterior dilución, si se han realizado): El único diluyente aprobado para la reconstitución del polvo de Gemtro^® (gemcitabina) estéril es solución estéril de cloruro de sodio al 0.9 % sin conservantes. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima Gemtro^® (gemcitabina) tras la reconstitución es de 40 mg/ml. La reconstitución en concentraciones mayores a 40 mg/ml puede dar lugar a una disolución incompleta y debe evitarse. 1. Use técnicas asépticas durante reconstitución y cualquier dilución posterior de Gemtro^® (gemcitabina) para la administración de la perfusión intravenosa. 2. Para su reconstitución, añadir 5 ml de la solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0.9 %), sin conservantes al vial de 200 mg o 25 ml de solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0.9 %), sin conservantes, al vial de 1000 mg. El volumen total después de la reconstitución es 5.26 ml (vial de 200 mg) o 26.3 ml (vial de 1000 mg) respectivamente. La concentración resultante es de 38 mg/ml, lo que incluye considerar el volumen de desplazamiento del polvo liofilizado. Agitar para disolver. Se puede diluir nuevamente con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0.9 %), sin conservantes. La solución reconstituida es una solución clara incolora o amarillo pálido. 3. Antes de la administración, se deben inspeccionar visualmente los medicamentos parenterales para detectar partículas en suspensión y/o decoloración. Si se observa la presencia de partículas, no se debe administrar. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

CONSERVACION: Antes de su reconstitución, el frasco cerrado debe conservarse a temperatura ambiente (15 a 30 °C). Solución reconstituida: Se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a temperatura ambiente no mayor a 30 °C. Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto inmediatamente. Si no es así, los períodos de almacenamiento en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían estar más de 24 horas a temperatura ambiente, a menos que la reconstitución (y, si aplica, una posterior dilución) se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Las soluciones de Gemtro^® (gemcitabina) reconstituidas no se deben refrigerar porque puede producirse cristalización.

INCOMPATIBILIDADES: No se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos a excepción de aquellos mencionados en la sección Instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

PRESENTACIONES: 1 frasco ampolla conteniendo 200 mg de gemcitabina. Un frasco ampolla conteniendo 1.00 g de gemcitabina.