COMPOSICION: Cápsulas: Cada cápsula dura contiene: Pirfenidona 267.000 mg, Celulosa Microcristalina 209.000 mg, Croscarmelosa Sódica 20.000 mg, Estearato de Magnesio 4.000 mg, Colorante Azul Brillante (CI 42090) 0.0076 mg, Óxido de Hierro Amarillo (CI 77492) 0.1411 mg, Dióxido de Titanio 2.1606 mg, Gelatina 93.6907 mg. Comprimidos: Cada comprimido recubierto contiene: Pirfenidona 801.0000 mg, Celulosa Microcristalina 94.0000 mg, Dióxido de Silicio Coloidal 25.0000 mg, Croscarmelosa Sódica 30.0000 mg, Povidona 45.0000 mg, Estearato de Magnesio 5.0000 mg, Óxido de Hierro Rojo (CI 77491) 1.7000 mg, Óxido de Hierro Negro (CI 77499) 1.3000 mg, Opadry (*) 27.0000 mg. (*) Componentes del Opadry: Alcohol Polivinílico, Dióxido de Titanio (CI 77891), Talco y Polietilenglicol.

ACCION: Inmunosupresor. Código ATC: L04AX05.

INDICACIONES: Pirfenidona está indicado en adultos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

DOSIS: El tratamiento con pirfenidona debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI. Adultos: Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 9 cápsulas duras de 267 mg o 3 comprimidos recubiertos de 801 mg al día durante un período de 14 días de la forma siguiente: Días 1 a 7: 1 cápsula dura (de 276 mg), 3 veces al día (un total de 801 mg/día). Días 8 a 14: 2 cápsulas duras (de 267 mg), 3 veces al día (un total de 1602 mg/día). A partir del día 15: 3 cápsulas duras (de 267 mg) o 1 comprimido recubierto (de 801 mg), 3 veces al día (un total de 2403 mg/día). La dosis diaria de mantenimiento recomendada de Esgrinil es de 801 mg (3 cápsulas duras de 267 mg o 1 comprimido recubierto de 801 mg) 3 veces al día, para alcanzar un total de 2403 mg/día. En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2403 mg/día. Los pacientes que dejen de tomar Esgrinil durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada. Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual. Ajustes de la dosis y otras consideraciones para un uso seguro: Efectos secundarios gastrointestinales: Si el paciente experimenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de pirfenidona a 1-2 cápsulas duras (267 mg-534 mg) 2 o 3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según el paciente la vaya tolerando. Si los síntomas persisten, es posible que haya que indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 o 2 semanas hasta la remisión de los síntomas. Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea de leve a moderada por fotosensibilidad, se le debe recordar la recomendación de utilizar diariamente crema de protección solar y evitar la exposición al sol. Se puede reducir la dosis de pirfenidona a 801 mg al día (1 cápsula dura de 267 mg 3 veces al día). Si persiste la erupción cutánea al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con pirfenidona durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el período inicial de incremento de la dosis. Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea intensa por fotosensibilidad, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico. Una vez que remita la erupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento con pirfenidona y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada siguiendo las indicaciones del médico. Función hepática: En el caso de que se produzca una marcada elevación de las enzimas alanino y/o aspartato aminotransferasas (ALT/AST) con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de pirfenidona o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones dadas en Advertencias. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh). No obstante, las concentraciones plasmáticas de pirfenidona pueden estar elevadas en algunos pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo que se recomienda precaución cuando se administre el tratamiento con Esgrinil en esta población. El tratamiento con Esgrinil no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Esgrinil debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min). No se recomienda el tratamiento con Esgrinil en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis. Población pediátrica: El uso de Esgrinil en la población pediátrica para la indicación de FPI no es relevante. Forma de administración: Esgrinil es para administración por vía oral. Las cápsulas o comprimidos deben tragarse enteros con agua y con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Antecedentes de angioedema con pirfenidona. Uso concomitante de fluvoxamina. Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal. Insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis.

ADVERTENCIAS: Función hepática: Se ha observado frecuentemente un aumento de las transaminasas en pacientes tratados con pirfenidona. Se debe monitorizar la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con pirfenidona, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses. Si el paciente presenta un aumento de las transaminasas entre > 3 y < 5 veces el LSN sin aumento de la bilirrubina y sin síntomas o signos de daño hepático inducido por el fármaco después de iniciar el tratamiento con pirfenidona, se deben descartar otras causas y se debe vigilar de cerca al paciente. Se deberá considerar la suspensión del tratamiento con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática. Si está médicamente indicado, se debe reducir o interrumpir la dosis de pirfenidona. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de pirfenidona hasta alcanzar la dosis diaria recomendada si es que el paciente la tolera. Daño hepático inducido por el fármaco: Con poca frecuencia, los aumentos de la AST y la ALT se asociaron con aumentos concomitantes de bilirrubina. En el periodo posterior a la comercialización se han notificado casos de daño hepático grave inducido por el fármaco, incluyendo casos aislados con desenlace mortal. Además de la monitorización habitual recomendada de la función hepática, se debe realizar con inmediatez una evaluación clínica y monitorizar la función hepática en pacientes que muestren síntomas que puedan indicar daño hepático, como fatiga, anorexia, molestias en hipocondrio derecho, coluria o ictericia. Si el paciente presenta aumentos de las transaminasas entre > 3 y < 5 veces el LSN, acompañadas de hiperbilirrubinemia, o signos clínicos y síntomas indicativos de daño hepático, se debe suspender el tratamiento con pirfenidona de forma permanente y no volver a reanudarlo en ese paciente. Si el paciente presenta aumentos de las transaminasas ≥ 5 veces por encima del LSN, se debe suspender el tratamiento con pirfenidona de forma permanente y no volver a reanudarlo en ese paciente. Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Durante el tratamiento con pirfenidona se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol (y a lámparas de rayos UVA). Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar (FPS 50 o más) y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos que se sabe que causan fotosensibilidad. El paciente debe informar al médico si presenta síntomas de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. En los casos leves o graves de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, es posible que haya que ajustar la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento. Reacciones cutáneas graves: El síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrólisis epidérmica tóxica (NET), y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) que pueden poner en riesgo la vida o ser mortales, se han notificado después de la comercialización en asociación con el tratamiento con pirfenidona. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, el tratamiento con pirfenidona debe interrumpirse inmediatamente. Si el paciente ha desarrollado SJS, o NET o DRESS con el uso de pirfenidona, el tratamiento no debe reiniciarse y debe suspenderse permanentemente. Angioedema/anafilaxia: Se han recibido notificaciones de angioedema (algunas graves), como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que pueden estar asociadas con dificultad para respirar o respiración sibilante, relacionadas con el uso de pirfenidona. También se han recibido notificaciones de reacciones anafilácticas. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen signos o síntomas de angioedema tras la administración de Esgrinil deben suspender inmediatamente el tratamiento. Los pacientes con angioedema se deben tratar de acuerdo con las normas asistenciales. Esgrinil no se debe utilizar en pacientes con antecedentes de angioedema debido a pirfenidona. Mareos: Se ha descrito mareos en pacientes tratados con pirfenidona. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento con pirfenidona. Cansancio: Se ha descrito cansancio en pacientes tratados con pirfenidona. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación. Pérdida de peso: Se ha descrito pérdida de peso en pacientes tratados con pirfenidona. El médico debe vigilar el peso del paciente y, cuando lo considere oportuno, recomendarle que aumenten la ingesta calórica si considera que la pérdida de peso tiene relevancia clínica. Hiponatremia: Se ha descrito hiponatremia en pacientes tratados con pirfenidona. Como los síntomas de la hiponatremia pueden ser sutiles y estar enmascarados por la presencia de morbilidades concomitantes, se recomienda un seguimiento regular de los parámetros de laboratorio relevantes, especialmente en presencia de signos y síntomas asociados, tales como náuseas, dolor de cabeza o mareos. Sodio: Esgrinil contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido, esto es, esencialmente «exento de sodio».

EFECTOS: En base a la información disponible y de dominio público, se tabulan (Tabla 1) las reacciones adversas notificadas con una frecuencia igual o superior al 2 % en pacientes que recibieron pirfenidona a la dosis recomendada de 2403 mg/día en los estudios clínicos y con el uso luego de su aprobación. Las reacciones adversas se ordenan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas y, dentro de cada categoría de frecuencia [Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)], se presentan en orden decreciente de gravedad. Ver Tabla Disminución del apetito: Durante los ensayos clínicos fundamentales, los casos de disminución del apetito fueron fácilmente manejables y generalmente no se asociaron con secuelas significativas. Con poca frecuencia, los casos de disminución del apetito fueron asociados a pérdida de peso significativa y requirieron intervención médica. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@raffo.com.ar o a través de los teléfonos (011) 4509 7100 / 7367, y/o del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://primaryreporting.who-umc.org/AR

PRECAUCIONES: Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (es decir, clase B de Child-Pugh), la exposición a pirfenidona aumenta un 60 %. Se recomienda precaución cuando se administre pirfenidona a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh) debido a la posibilidad de una mayor exposición al fármaco. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver interacciones). Pirfenidona no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave, por lo que no se debe utilizar en estos pacientes. Embarazo: No hay datos relativos al uso de pirfenidona en mujeres embarazadas. En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de pirfenidona durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche. No se puede excluir el riesgo en el lactante. Se tiene que tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pirfenidona, tras sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento con pirfenidona para la madre. Fertilidad: No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Pirfenidona puede causar mareo y cansancio, lo que puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por lo tanto, los pacientes deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan estos síntomas.

INTERACCIONES: Aproximadamente el 70-80 % de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. El consumo de jugo de pomelo se ha relacionado con la inhibición de CYP1A2 y debe evitarse durante el tratamiento con pirfenidona. Fluvoxamina e inhibidores de CYP1A2: La administración conjunta de pirfenidona y fluvoxamina (un potente inhibidor de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores en otras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 y 2D6]), multiplicó por 4 la exposición a pirfenidona en pacientes no fumadores. El uso de pirfenidona está contraindicado en pacientes que estén tomando también fluvoxamina. Debe suspenderse el tratamiento con fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona y durante todo el tiempo que dure éste, puesto que reduce el aclaramiento de pirfenidona. Durante el tratamiento con pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como CYP2C9, 2C19 y 2D6). Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2 (p. ej., enoxacina) tienen potencial para aumentar la exposición a pirfenidona en aproximadamente 2 a 4 veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de pirfenidona con un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 801 mg al día (1 cápsula de 267 mg, 3 veces al día). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si aparecieran reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con pirfenidona. Suspender el tratamiento con pirfenidona si fuera necesario. La administración concomitante con ciprofloxacina (un inhibidor moderado de CYP1A2) aumenta la exposición a pirfenidona en un 81 %. Si no se puede evitar utilizar ciprofloxacina en dosis de 750 mg 2 veces al día, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 1602 mg al día (2 cápsulas de 267 mg, 3 veces al día). Controle a los pacientes de cerca cuando se usa ciprofloxacina en una dosis de 250 mg o 500 mg 1 o 2 veces al día. Pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros inhibidores moderados de CYP1A2 (p. ej., amiodarona o propafenona). Se recomienda especial precaución cuando se administren inhibidores de CYP1A2 conjuntamente con inhibidores potentes de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona, como CYP2C9 (p. ej., amiodarona, fluconazol), 2C19 (p. ej., cloranfenicol) y 2D6 (p. ej., fluoxetina, paroxetina). Tabaco e inductores de CYP1A2: En un estudio donde se evaluó el efecto del tabaco (inductor de CYP1A2) en la farmacocinética de pirfenidona, la exposición a pirfenidona fue un 50 % menor en los fumadores que en los no fumadores. El tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, con ello, aumentar el aclaramiento del medicamento y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con pirfenidona se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el tabaco y la posible inducción de CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2 y que no fumen antes ni durante el tratamiento con pirfenidona. El uso concomitante de inductores moderados de CYP1A2 (como omeprazol) puede, en teoría, reducir las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. La administración simultánea de otros medicamentos que actúan como inductores potentes tanto de CYP1A2 como de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como rifampicina) puede producir un marcado descenso de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. Estos medicamentos deben evitarse en la medida de lo posible.

SOBREDOSIFICACION: Existe una experiencia clínica limitada con las sobredosis. Se administraron varias dosis de pirfenidona hasta una dosis total de 4806 mg/día en forma de 6 cápsulas de 267 mg 3 veces al día a voluntarios adultos sanos durante un período de aumento gradual de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves, transitorias y compatibles con las observadas con mayor frecuencia asociadas al uso de pirfenidona. Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría «Ricardo Gutiérrez». Teléfono: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital Posadas. Teléfono: (011) 4654 6648 / 7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata. Teléfono: (0221) 451 5555.

PROPIEDADES: Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de pirfenidona no se conoce bien todavía. Sin embargo, los datos disponibles indican que pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias en una serie de sistemas in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y trasplante). La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 beta (IL-1β), habiéndose demostrado que pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos. Pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Farmacocinética: Absorción: La administración de las cápsulas de pirfenidona con alimentos reduce considerablemente la C_máx (en un 50 %) y tiene un efecto menor en el AUC que cuando se administra en ayunas. Después de la administración de dosis orales únicas de 801 mg de pirfenidona, en condiciones posprandiales, la velocidad de absorción de pirfenidona disminuye, mientras que el AUC en condiciones posprandiales es aproximadamente igual al 80-85 % del AUC en ayunas. El efecto de los alimentos en el AUC oral de pirfenidona es coherente entre las formulaciones de comprimidos y cápsulas. En comparación con el estado de ayuno, la administración con alimentos de cualquiera de las formulaciones reduce la C_máx de pirfenidona, siendo esta reducción ligeramente inferior con el comprimido (en un 40 %) que con las cápsulas (en un 50 %). La incidencia de acontecimientos adversos (náuseas y mareos) es menor en sujetos en condiciones postprandiales que en ayunas. Por consiguiente, se recomienda la administración de pirfenidona con alimentos para reducir la incidencia de náuseas y mareos. La biodisponibilidad absoluta de pirfenidona no se ha determinado en el ser humano. Distribución: Pirfenidona se une a proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica, de una manera independiente de la concentración. El porcentaje medio total de unión varía entre el 50 % y el 58 % a concentraciones plasmáticas de entre 1 a 100 μg/ml. El volumen de distribución medio aparente por vía oral en estado de equilibrio es de aproximadamente 70 litros, lo que indica que la distribución de pirfenidona en los tejidos es modesta. Biotransformación: Aproximadamente el 70-80 % de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Datos in vitro indican cierta actividad farmacológicamente relevante del metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona), en concentraciones muy por encima de las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes con FPI. Esto podría ser clínicamente relevante en pacientes con insuficiencia renal moderada, en los que la exposición a 5-carboxi-pirfenidona está aumentada. Eliminación: El aclaramiento de pirfenidona por vía oral parece ser modestamente saturable. Con dosis múltiples entre 267 mg y 1335 mg 3 veces al día, el aclaramiento medio disminuye en casi el 25 % por encima de una dosis de 801 mg 3 veces al día. Tras la administración de una dosis única de pirfenidona en adultos sanos, la vida media de eliminación aparente terminal es de aproximadamente 2.4 horas. Aproximadamente el 80 % de la dosis de pirfenidona administrada por vía oral se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración. La mayor parte de pirfenidona se excreta en forma del metabolito 5-carboxi-pirfenidona (más del 95 % del cual se recupera), excretándose intacta en la orina menos del 1 % de pirfenidona. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática: En la comparación de la farmacocinética de pirfenidona y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal, los resultados indicaron un aumento medio del 60 % en la exposición a pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg) en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2. Pirfenidona está contraindicada en insuficiencia hepática grave y en enfermedad hepática terminal. Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de pirfenidona en sujetos con insuficiencia renal de leve a grave, con respecto a los sujetos con función renal normal. La sustancia original se metaboliza predominantemente a 5-carboxi-pirfenidona. El AUC_0-∞ medio (DE) de 5-carboxi-pirfenidona fue significativamente mayor en los grupos con insuficiencia renal moderada y grave que en el grupo con función renal normal; 100 (26.3) mg•h/l y 168 (67.4) mg•h/l comparado con 28.7 (4.99) mg•h/l respectivamente. La exposición a 5-carboxi-pirfenidona aumenta 3.5 veces o más en pacientes con insuficiencia renal moderada. No se puede descartar que en pacientes con insuficiencia renal moderada el metabolito tenga actividad farmacodinámica clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve que estén recibiendo pirfenidona. Pirfenidona debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada. El uso de pirfenidona está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis. La edad, el género, y el tamaño corporal no tienen efectos significativos sobre la farmacocinética de pirfenidona. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron aumentos del peso del hígado en ratones, ratas y perros, a menudo acompañados de hipertrofia centrilobular hepática. Este efecto fue reversible al suspender el tratamiento. En los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de tumores hepáticos. Estos hallazgos hepáticos son compatibles con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, efecto que no se ha observado en los pacientes que reciben pirfenidona. Estos hallazgos no se consideran relevantes para el ser humano. En ratas hembras que recibieron 1500 mg/kg al día, 37 veces la dosis humana de 2403 mg/día, se observó un aumento estadísticamente significativo de los tumores uterinos. Los resultados de los estudios mecanísticos indican que la aparición de tumores uterinos está probablemente relacionada con un desequilibrio crónico de las hormonas sexuales mediadas por dopamina que afecta a un mecanismo endocrino específico de la rata que no está presente en el ser humano. Los estudios de toxicología para la reproducción han demostrado la ausencia de efectos adversos en la fertilidad de los machos y las hembras, así como en el desarrollo posnatal de las crías de las ratas, sin evidencias de teratogenicidad en ratas (1000 mg/kg al día) ni en conejos (300 mg/kg al día). En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 450 mg/kg al día) se observó una prolongación del ciclo estrogénico y una elevada incidencia de ciclos irregulares. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1000 mg/kg al día) se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Los estudios realizados en ratas lactantes indican que pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche y pueden acumularse en ella. Pirfenidona no mostró indicios de actividad mutagénica o genotóxica en la batería habitual de pruebas y cuando se evaluó bajo exposición de luz UV no fue mutagénica. Cuando se evaluó bajo exposición UV, pirfenidona dio positivo en un ensayo fotoclastogénico realizado en células de pulmón de hámster chino. En cobayas se observó fototoxicidad e irritación tras la administración oral de pirfenidona y con exposición a rayos UVA/UVB. La gravedad de las lesiones fototóxicas se redujo con la aplicación de una crema de protección solar.

CONSERVACION: Almacenar a temperatura ambiente entre 15 ºC y 30 ºC.

OBSERVACIONES: Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.

PRESENTACIONES: Esgrinil 267 mg: 180 cápsulas duras. Envase conteniendo 20 blísteres conteniendo 9 cápsulas duras. Esgrinil 267 mg: 270 cápsulas duras. Envase conteniendo 30 blísteres conteniendo 9 cápsulas duras. Esgrinil 801 mg: 84 comprimidos recubiertos. Envase conteniendo 4 blísteres conteniendo 21 comprimidos recubiertos. Esgrinil 801 mg: 90 comprimidos recubiertos. Envase conteniendo 10 blísteres conteniendo 9 comprimidos recubiertos.