Composición: Solución oftálmica estéril. Cada ml contiene: Clorhidrato de Dorzolamida 22.25 mg (equivalente a 20.00 mg, 2 % de dorzolamida), Maleato de Timolol 6.80 mg (equivalente a 5.00 mg, 0.5 % de timolol), Tartrato de Brimonidina 2.00 mg (0.2 %), Vehículo c.s.p. 1.00 ml. Excipientes: Hipromelosa, Manitol, Ácido Cítrico Monohidratado, Citrato de Sodio Dihidratado, Cloruro de Benzalconio (solución al 50 %) y Agua para la Fabricación de Inyectables. Cada gota contiene 0.6778 mg de Dorzolamida, 0.1697 de Timolol y 0.0677 mg de Tartrato de Brimonidina.
Indicaciones: Está indicado para la disminución a largo plazo de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular. Su uso está recomendado en aquellos pacientes que recibieron terapias con 2 drogas hipotensoras oculares y resultaron insuficientes para alcanzar la PIO objetivo.
Propiedades:Farmacodinamia y farmacocinética: La dorzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la producción de humor acuoso, inhibiendo la síntesis de iones bicarbonato con la consiguiente reducción en el transporte de sodio y líquidos. Luego de la administración tópica oftálmica de una solución de dorzolamida 2 %, se alcanzaron picos máximos en córnea, iris/cuerpo ciliar y humor acuoso luego de 1 a 2 horas. La reducción de la PIO ocurre generalmente entre 2 a 3 horas luego de la aplicación. La dorzolamida se une al pigmento ocular y se libera lentamente, extendiendo la duración de su efecto hipotensor. Una pequeña parte es absorbida de manera sistémica. La unión a proteínas plasmáticas es del 33 %. Durante la administración sistémica, se acumula en los glóbulos rojos. Es metabolizada en el hígado, vía citocromo P450, al metabolito N-desetildorzolamida. Ambos son excretados en orina, aunque un 80 % es excretado sin metabolizarse. La dorzolamida se elimina de los eritrocitos de manera no lineal. Su vida media de eliminación en eritrocitos es de 120 días. El timolol es un agente bloqueante no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. Aún no está claramente establecido el mecanismo exacto de acción a través del cual el timolol reduce la PIO, aunque un estudio con fluoresceína y estudios de tonografía indican que la acción predominante puede estar relacionada con una producción acuosa disminuida. Sin embargo, también se ha observado, en algunos estudios, un ligero incremento de la facilidad de flujo. La reducción de la PIO de una solución oftálmica de timolol 0.5 % usualmente puede ser detectada dentro de Ia primera media hora después de la aplicación de una dosis única. El efecto máximo usualmente ocurre de 1 a 2 horas después de la aplicación y puede mantenerse una reducción significativa de la PIO por periodos de 24 horas con una dosis única. Tartrato brimonidina es un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Estudios fluorofotométricos en animales y seres humanos sugieren que el tartrato brimonidina posee un mecanismo de acción dual, por reducción de la producción del humor acuoso e incremento del flujo de salida uveoescleral. Luego de la administración de tartrato brimonidina al 0.2 %, los picos de las concentraciones plasmáticas se produjeron dentro de la primera a la cuarta hora y luego declinaron con una vida media sistémica de aproximadamente 3 horas. En los seres humanos, el metabolismo sistémico del tartrato brimonidina es extensivo. Es metabolizada primariamente en el hígado. La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de la droga y sus metabolitos. Aproximadamente el 87 % de una dosis radioactiva administrada oralmente fue eliminada dentro de las 120 horas; el 74 % se encontró en la orina.
Posología: La dosis recomendada para el manejo a largo plazo del glaucoma o la hipertensión ocular es la aplicación de 1 gota de Krytantek Ofteno® en el (los) ojo(s) afectado(s) cada 12 horas. Si están siendo utilizados otros productos oftálmicos tópicos, Krytantek Ofteno® y otros productos deben ser administrados con un intervalo mínimo de 10 minutos. Se puede reducir la absorción sistémica mediante la oclusión nasolagrimal o cerrando los párpados por 2 minutos tras la instilación de las gotas. Esto puede disminuir los efectos adversos sistémicos y aumentar la acción local. En caso de administrarse simultáneamente con otros colirios, deberán efectuarse instilaciones con un intervalo de 5 minutos entre una y otra aplicación, usando preferentemente el lubricante ocular último, dada la capa protectora que forma sobre la superficie ocular.
Efectos Colaterales: No se han reportado reacciones adversas serias para la triple combinación. Sin embargo, por sus componentes, podría ocurrir cualquiera de las siguientes reacciones adversas. Locales: Hiperemia conjuntival, ardor, lagrimeo, visión borrosa, pinchazos con la instilación (aproximadamente 1 de cada 8 pacientes), prurito, dolor ocular, sequedad, fotofobia, sensación de cuerpo extraño, reacciones alérgicas que incluyen blefaroconjuntivitis y blefaritis alérgica, casos de conjuntivitis folicular aguda, disminución de la sensibilidad corneal, trastornos visuales incluyendo cambios refractivos (debidos a la interrupción de terapias mióticas en algunos casos) diplopía, ptosis, desprendimiento coroideo pos cirugía filtrante, erosión corneal, queratitis punteada y superficial, iridociclitis, eritema y edema de párpado, hipertrofia papilar, edema conjuntival, costras palpebrales, iritis, miosis, descarga conjuntival, manchas corneales, opacidad del cristalino, detritus ocular, exudación palpebral, excavamiento glaucomatoso, catarata subcapsular posterior, desprendimiento del vítreo, defectos del campo visual, orzuelo, alteraciones en el vítreo, hemorragia o palidez conjuntival y alteraciones vasculares de la retina. Cardiovasculares: Agravamiento o precipitación de determinados desórdenes cardiovasculares, pulmonares y otros, presumiblemente relacionados con los betabloqueantes sistémicos: bradicardia, arritmia, hipotensión, sincope, bloqueo cardíaco, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, palpitaciones, paro cardíaco, edema pulmonar, edema periférico, claudicación, fenómeno de Raynaud, sensación de frío en manos y pies, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, hipertensión, agravamiento de anginas pectoris. Endocrinas: Enmascaramiento de los síntomas de hipoglucemia en pacientes diabéticos insulinodependientes. Enmascaramiento de signos clínicos de hipertiroidismo. Respiratorias: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedades bronco-espasmódicas preexistentes), insuficiencia respiratoria, disnea, tos, síntomas de las vías respiratorias superiores, apnea, bronquitis, depresión respiratoria. Generales: Dolor de pecho, astenia, fatiga, cefaleas, dolor muscular, dolor lumbar, hipotermia, hipotonía, epistaxis, mareos. Sistema nervioso/psiquiátrico: Aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, parestesia, insomnio, pesadillas, pérdida de la memoria, falta de concentración, vértigo, depresión, letargo, coma. Dermatológicas: Alopecia, rash similar a psoriasis o exacerbación de psoriasis, dermatitis de contacto, cianosis. Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, urticaria, rash localizado y generalizado, palidez conjuntival, eritema facial, sudación, pigmentación anormal, Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Inmunológicas: Lupus eritematoso sistémico, anafilaxis. Sentidos: Tinnitus, disgeusia. Digestivas: Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, sequedad bucal; dolor abdominal; hepatomegalia. Urogenitales: Disminución de la libido, enfermedad de Peyronie, urolitiasis, infección del tracto urinario, impotencia. Reacciones adversas de relación causal desconocida: Edema macular quístico, afáquico, congestión nasal, anorexia, efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo: cambios en la conducta, incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo, somnolencia; y otros disturbios psíquicos), fibrosis retroperitoneal y pseudopenfigoide.
Contraindicaciones:Krytantek Ofteno®está contraindicado en: Cualquier caso de alergia conocida a alguno de los componentes de la fórmula. Pacientes que estén recibiendo fármacos inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO). Pacientes que estén recibiendo antidepresivos que afectan la transmisión noradrenérgica (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos y mianserina). Individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma bronquial, bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, shock cardiogénico. Neonatos e infantes (menores a 2 años). Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCI <30 ml/min) o con acidosis hiperclorémica. Pacientes que sufran de insuficiencia circulatoria severa (enfermedad de Raynaud).
Advertencias:Vía de administración: Producto destinado únicamente para uso tópico oftálmico. No inyectar. No ingerir. Utilizar el producto solo si el envase se halla intacto. Mantener el frasco gotero cuidadosamente cerrado. En caso de presentarse dolor en el (los) ojo(s) tratado(s), irritación o cambios en la visión, si la condición empeora o persiste más de 72 horas, suspender el uso del producto. Uso de lentes de contacto: El conservante de Krytantek Ofteno®, cloruro de benzalconio, puede ser absorbido por las lentes de contacto blandas y decolorarlas. Los usuarios de lentes de contacto deben esperar como 15 minutos como mínimo luego de cada instilación para colocarse las lentes. Contaminación de los productos tópicos oftálmicos: El producto es envasado en condiciones estériles. Para prevenir contaminación del pico del frasco gotero, se debe de manipular correctamente el pico del frasco gotero para evitar el contacto con el ojo, pestañas y zonas adyacentes o cualquier otra superficie. El manipuleo incorrecto del frasco puede contaminarlo y luego causar daños oculares, con la subsecuente disminución de la visión. El frasco debe cerrarse después de cada instilación.
Precauciones:Potenciación de insuficiencia vascular: Krytantek Ofteno® puede potenciar síndromes asociados a la insuficiencia vascular. Debe usarse con cautela en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral y coronaria, fenómeno de Raynaud, hipertensión ortostática o tromboangeítis obliterante. Enfermedades cardiovasculares severas: Krytantek Ofteno® tiene efectos potenciales sobre la presión sanguínea y el pulso, por lo que deberá emplearse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares. La estimulación simpática puede ser esencial para la circulación en individuos con contractilidad miocárdica disminuida y el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede precipitar una falla severa. En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, la depresión continua del miocardio con agentes betabloqueantes durante un periodo de tiempo puede, en algunos casos, provocar insuficiencia cardíaca. Ante el primer signo o síntoma de insuficiencia cardíaca, Krytantek Ofteno® debe suspenderse. Al igual que con los beta-bloqueadores sistémicos, si se necesita la interrupción de Krytantek Ofteno® en pacientes con enfermedad coronaria, la terapia debe suspenderse gradualmente. Enfermedad obstructiva pulmonar: Los pacientes que padezcan de EPOC (por ejemplo, bronquitis crónica, enfisema) de intensidad leve a moderadamente severa, enfermedad broncoespástica, o con historial de enfermedad broncoespástica (como asma bronquial, o historia de asma bronquial caso en el cual Krytantek Ofteno® está contraindicado), no deberían recibir betabloqueantes. Cirugía mayor: La necesidad o conveniencia del retiro de los beta-bloqueadores previo a una cirugía es controversial. Los beta-bloqueadores afectan la habilidad del corazón para responder al estímulo reflejo mediado de forma beta-adrenérgica. Esto puede aumentar el riesgo de la anestesia general utilizada en los procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que estaban recibiendo betabloqueantes experimentaron una prolongada y severa hipotensión durante la anestesia. También se reporta dificultad para reanudar y mantener el ritmo cardíaco. Por estos motivos, algunos profesionales recomiendan a los pacientes que se someten a una cirugía programada que se retire gradualmente esta medicación previa a la cirugía. De ser necesario, durante la cirugía, el efecto del bloqueo beta-adrenérgico puede ser revertido con dosis suficientes de agonistas adrenérgicos. Diabetes/hipoglucemia: La administración de bloqueantes beta-adrenérgicos en pacientes con hipoglucemia espontánea o diabetes debe realizarse con precaución, ya que estos fármacos pueden enmascarar los signos y síntomas de un cuadro de hipoglucemia aguda. Tirotoxicosis: Los beta-bloqueadores pueden enmascarar ciertos signos clínicos del hipertiroidismo (por ejemplo, taquicardia). Si se sospecha que un paciente puede estar desarrollando tirotoxicosis, debe evitarse el retiro abrupto de este medicamento, ya que puede precipitar en una crisis tirotóxica. Pacientes con enfermedad hepática/renal: Krytantek Ofteno® debe usarse con cuidado en pacientes con daño hepático o renal, ya que no existen estudios en pacientes de estas características. Alteraciones ácido-base: La terapia con los inhibidores orales de la anhidrasa carbónica ha sido asociada con urolitiasis como resultado de alteraciones ácido-básicas, particularmente en pacientes con antecedentes de cálculo renal. Aunque no se han observado alteraciones ácido-base con dorzolamida, se ha notificado raramente urolitiasis. Dado que la dorzolamida es un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se absorbe sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculo renal pueden tener mayor riesgo de urolitiasis durante la administración de dorzolamida. Glaucoma de ángulo cerrado: El objetivo inmediato del tratamiento de pacientes con glaucoma de ángulo cerrado es reabrir el ángulo iridocorneal. Para esto, se requiere de la contracción de la pupila. El timolol tiene un efecto pequeño o nulo sobre la pupila. Krytantek Ofteno® no debe ser utilizado como único agente terapéutico en el tratamiento de glaucoma de ángulo cerrado. Anafilaxis: Mientras se estén usando beta-bloqueantes, los pacientes con historial de atopia de reacciones anafilácticas severas a una amplia variedad de alérgenos pueden volverse más reactivos a exposiciones repetidas al alérgeno, ya sean accidentales, terapéuticas o para diagnóstico. Estos pacientes pueden tener una respuesta disminuida frente a las dosis usuales de adrenalina. Debilidad muscular: Se reportaron casos donde el uso de beta-bloqueantes potenció la debilidad muscular en pacientes con síntomas de miastenia (por ejemplo, diplopía, ptosis palpebral y debilidad generalizada). Con el uso de timolol, se reportaron algunos pocos casos donde se vio incrementada la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicos. Hipersensibilidad a sulfonamidas: Krytantek Ofteno® contiene dorzolamida, una sulfonamida, la cual, a pesar de ser administrada tópicamente, tiene absorción sistémica. Es por esto por lo que se pueden presentar los mismos tipos de efectos adversos que se le atribuyen a las sulfonamidas de vía oral. Aunque fueron escasos, se han reportados casos fatales para la administración sistémica de sulfonamidas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. La sensibilización puede ocurrir cuando se readministran las sulfonamidas independientemente de la ruta de administración. Si se observan signos de reacciones de hipersensibilidad, se deberá discontinuar el uso de este medicamento. Urolitiasis: Las terapias orales con inhibidores de la anhidrasa carbónica han sido asociadas con la urolitiasis como resultado de la alteración ácido-base, especialmente en pacientes con antecedentes de formación de cálculos renales. A pesar de que no se han observado alteraciones ácido-base con el uso de dorzolamida por vía tópica oftálmica, se han reportado infrecuentemente casos de urolitiasis. Debido a que la dorzolamida podría absorberse sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculos renales podrían tener un riesgo aumentado de urolitiasis al usar dorzolamida. Endotelio corneal: Se observó actividad de la anhidrasa carbónica tanto en el citoplasma como alrededor de las membranas del endotelio corneal. Se han reportado casos de edema y descompensaciones corneales irreversibles en pacientes con defectos corneales crónicos y/o historial de cirugía ocular al utilizar dorzolamida 2 % por vía tópica oftálmica. Krytantek Ofteno® debe prescribirse con precaución en pacientes que tengan un recuento de células endoteliales bajo algún defecto corneal crónico debido a un potencial incremento de aparición de edema. Reacciones alérgicas: En estudios clínicos, se reportaron algunos efectos adversos oculares locales (como conjuntivitis primaria y reacciones en los párpados) con la administración crónica de este medicamento. Muchas de estas reacciones tienen la apariencia clínica de una reacción alérgica típica que se resuelve luego de la discontinuación de la terapia farmacológica. Si se observan estas reacciones, se debe suspender la utilización de Krytantek Ofteno® y en caso de necesidad de administrarse nuevamente, el paciente debe ser evaluado por un profesional. Desprendimiento coroideo: Se han reportado casos de desprendimiento coroideo luego de cirugías filtrantes con el uso de terapia supresora del humor acuoso (timolol acetazolamida). Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: La dorzolamida no presenta potencial mutagénico, ni sobre la reproducción, cuando ha sido evaluada en ensayos de aberración cromosómica in vitro e in vivo. El timolol demostró no ser mutagénico in vivo en el test del micronúcleo y en ensayos citogénicos en ratones (dosis superiores a 800 mg/kg) e in vitro en el ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 μg/ml). Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas no han evidenciado efectos adversos en la fertilidad de hembras y machos en dosis superiores a 21 000 veces la exposición sistemática provocada por la dosis máxima recomendada en oftalmología humana. No se han observado efectos con el tartrato brimonidina en los estudios de 21 meses y de 2 años de duración en ratones y ratas a los que se administraron dosis orales de 2.5 mg/kg/día (como base libre) y 1.0 mg/kg/día respectivamente (77 y 118 veces, respectivamente, la concentración de la droga en el plasma humano con la dosis oftálmica recomendada). El tartrato brimonidina no resultó mutagénica o citogénica en una serie de estudios in vitro e in vivo que incluyeron el test de Ames, ensayo de huésped mediado, ensayo de aberración cromosómica en las células de ovarios de hámsteres chinos (CHO), estudios citogénicos en ratones y ensayo letal dominante. Embarazo: No se recomienda el uso del producto durante el embarazo. Lactancia: No se recomienda el uso de Krytantek Ofteno® durante la lactancia. El timolol ha sido detectado en la leche materna de la administración oral y oftálmica de la droga. Se desconoce si la dorzolamida se excreta en la leche materna. No se ha establecido si el tartrato brimonidina es excretada en la leche humana, aunque en estudios llevados a cabo en animales, se comprobó que la droga resultó excretada en la leche materna de los animales estudiados. Debido a las potenciales reacciones adversas severas por el uso de Krytantek Ofteno® en los niños, debe tomarse una decisión crítica, ya sea respecto a discontinuar el amamantamiento o discontinuar la administración del producto, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la salud de la madre. Uso pediátrico: La eficacia y seguridad de este producto no se han establecido en la población pediátrica.
Interacciones Medicamentosas: Existe la posibilidad de un efecto aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos en pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica oral y Krytantek Ofteno®. No está recomendada la administración concomitante de Krytantek Ofteno® e inhibidores de la anhidrasa carbónica oral. Aunque en los ensayos clínicos con dorzolamida solución oftálmica no se informaron alteraciones ácido-base y electrolitos, estas alteraciones se han notificado con inhibidores de la anhidrasa carbónica orales y, en algunos casos, han dado lugar a interacciones medicamentosas (p. ej., toxicidad asociada a dosis altas de salicilato). Por lo tanto, se debe considerar el potencial de tales interacciones medicamentosas en pacientes que reciben Krytantek Ofteno®. Los anestésicos aplicados tópicamente pueden aumentar la absorción de las drogas tópicas y favorecer la aparición de los efectos adversos del timolol. El uso concomitante de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos con glucósidos digitálicos o antagonistas del calcio puede tener efectos aditivos en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular. Si se administra un bloqueante beta-adrenérgico junto con drogas depletoras de catecolaminas, como la reserpina, pueden producirse efectos aditivos que favorezcan la ocurrencia de hipotensión arterial sistémica y/o bradicardia marcadas, que pueden ocasionar vértigo, sincope o hipotensión postural. Los bloqueantes beta adrenérgicos tópicos pueden tener efectos aditivos cuando se administran simultáneamente con los bloqueantes beta adrenérgicos sistémicos. Se observó un bloqueo beta-adrenérgico sistémico (descenso de la frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento concomitante de timolol con inhibidores del complejo enzimático CYP2D6 (quinidina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). El uso de bloqueantes beta-adrenérgicos orales puede exacerbar el efecto hipertensivo de rebote que se observa luego de la retirada de clonidina. No se reportaron casos de exacerbación del efecto hipertensivo con el uso de timolol oftálmico. La respuesta a la adrenalina puede verse disminuida con el uso de Krytantek Ofteno®. La cimetidina, hidralazina, fenotiazinas y alcohol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de timolol. La administración concomitante de timolol y epinefrina puede provocar midriasis. El tartrato brimonidina es un fármaco altamente lipofílico que atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad, siendo la causa, por si sola de efectos adversos, sobre el sistema nervioso central; habrá que considerar la posibilidad de un efecto aditivo con fármacos depresores del sistema nervioso central (alcohol, barbitúricos, benzodiazepinas, opioides y anestésicos) cuando se utiliza Krytantek Ofteno®. Debido a que Krytantek Ofteno® puede reducir la presión arterial, se recomienda precaución al usar medicamentos como antihipertensivos y/o glucósidos cardíacos con Krytantek Ofteno®. Se ha informado que los antidepresivos tricíclicos atenúan el efecto hipotensor de la clonidina sistémica. Se desconoce si el uso concomitante de estos agentes con Krytantek Ofteno® pueden resultar en una interferencia del efecto hipotensivo. Se recomienda precaución en pacientes que toman antidepresivos tricíclicos que pueden afectar el metabolismo y la absorción de aminas circulantes. Los IMAO pueden interferir teóricamente con el metabolismo del tartrato brimonidina y, potencialmente, dar lugar a un aumento de los efectos secundarios sistémicos, como la hipotensión. Se recomienda precaución en pacientes que toman IMAO que puede afectar en el metabolismo y la absorción de aminas circulantes. Se debe tener precaución al administrar Krytantek Ofteno® concomitantemente con medicamentos para diagnóstico por contraste que contengan iodo o con lidocaína intravenosa.
Sobredosificación: No existe información acerca de intoxicación por el uso tópico de Krytantek Ofteno®. La sobredosificación tópica puede favorecer la aparición de los efectos secundarios y adversos locales y sistémicos. No hay datos disponibles en relación con la sobredosis en humanos. En caso de ingesta accidental, administre líquidos orales para diluirlo. Ante una eventual sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los siguientes centros de toxicología: Hospital de Niños «Dr. Ricardo Gutiérrez»:(011) 4962 6666 / 2247. Hospital Nacional «Prof. Alejandro Posadas»: (011) 4654 6648 / 4658 7777.
Conservación: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura 15 °C a 30 °C. Una vez abierto el envase por primera vez, utilizarlo dentro de las 4 semanas.
Observaciones: Mantener los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Presentaciones: Frasco gotero conteniendo 5 ml de solución oftálmica estéril.
Laboratorio