Composición:Cada cápsula dura de Carplex® 1.5 mg contiene: Principio activo: Cariprazina (como clorhidrato) 1.50 mg (equivalente a 1.628 mg de cariprazina clorhidrato). Excipientes: Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Almidón de Maíz Pregelatinizado. Cápsula dura con tapa de color azul y cuerpo de color blanco (*). (*) Composición de la cápsula: FD&C Azul Brillante, Colorante Rojo Carmoisina, Dióxido de Titanio y Gelatina Incolora. Cada cápsula dura de Carplex® 3.0 mg contiene: Principio activo: Cariprazina (como clorhidrato) 3.00 mg (equivalente a 3.256 mg de cariprazina clorhidrato). Excipientes: Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Almidón de Maíz Pregelatinizado. Cápsula dura con tapa de color escarlata y cuerpo de color crema (*). (*) Composición de la cápsula: Colorante Amarillo Ocaso, Colorante Amarillo de Quinolina (D&C N.º 10), Colorante Rojo Carmoisina, Colorante Rojo Allura FD&C N.º 40, Dióxido de Titanio y Gelatina Incolora. Cada cápsula dura de Carplex® 6.0 mg contiene: Principio activo: Cariprazina (como clorhidrato) 6.00 mg (equivalente a 6.512 mg de cariprazina clorhidrato). Excipientes: Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Almidón de Maíz Pregelatinizado. Cápsula dura con tapa de color escarlata y cuerpo de color blanco (*). (*) Composición de la cápsula: Colorante Amarillo Ocaso, Colorante Rojo Carmoisina, Colorante Rojo Allura FD&C N.º 40, Dióxido de Titanio y Gelatina Incolora.
Indicaciones:Cariprazina es un antipsicótico atípico que está indicado en: Tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos. Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en pacientes adultos. Tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar (depresión bipolar) en pacientes adultos. Tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
Propiedades:Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de cariprazina en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar I es desconocido. Sin embargo, se considera que la eficacia de cariprazina estaría mediada a través de una combinación de actividad agonista parcial de los receptores de dopamina D2 a nivel central y de los receptores de serotonina 5-HT1A, y de actividad antagonista sobre los receptores de serotonina 5-HT2A. La cariprazina forma 2 metabolitos principales; la dismetil cariprazina (DCAR) y la didesmetil cariprazina (DDCAR) que tienen perfiles de unión al receptor en estudios in vitro similares a las del fármaco original. Farmacodinamia: Cariprazina es un agonista parcial de los receptores cerebrales de dopamina D2 y D3 (con alta afinidad en su unión) y de los receptores de serotonina 5-HT1A. Actúa además con un efecto antagonista en los receptores 5-HT2B y 5HT2A (con afinidad en la unión alta y moderada respectivamente) y también se une al receptor de histamina H1. Cariprazina muestra una menor afinidad de unión a los receptores adrenérgicos de serotonina 5-HT2C y alfa 14 y no tiene afinidad por los receptores muscarínicos colinérgicos. Efectos en el intervalo QT. Con dosis 3 veces superior a la dosis máxima recomendada, cariprazina no prolonga de manera clínicamente relevante el intervalo QT. Farmacocinética: Se considera que la actividad farmacológica está mediada por la cariprazina y por sus 2 metabolitos activos principales (DCAR y DDCAR), ya que son farmacológicamente equipotentes a la cariprazina. Después de la administración de dosis múltiples de cariprazina, las concentraciones medidas del activo y de su metabolito DCAR alcanzaron un estado estable alrededor de la semana 1 a la semana 2. Las concentraciones de DDCAR parecen llegar a un estado estable entre la semana 4 y la semana 8. Las vidas medias estimadas a partir de las curvas de concentración media/tiempo son de 2 a 4 días para cariprazina, aproximadamente 1 a 2 días para DCAR y aproximadamente de 1 a 3 semanas para DDCAR. Las concentraciones medias de DCAR y DDCAR son aproximadamente 30 % y 400 % respectivamente de las concentraciones de cariprazina al finalizar un tratamiento de 12 semanas. Luego de la interrupción de una especialidad medicinal con cariprazina, sus concentraciones plasmáticas y las concentraciones de los metabolitos DCAR y DDCAR disminuyeron de manera multiexponencial. Las concentraciones plasmáticas medias de DDCAR disminuyeron aproximadamente un 50 % en 1 día. Hubo además una disminución de aproximadamente 90 % en la exposición al plasma dentro de 1 semana para cariprazina y DCAR y en aproximadamente 4 semanas para DDCAR. Después de una dosis única de 1 mg de cariprazina, DDCAR permaneció detectable 8 semanas después de esa dosis. Después de la administración múltiple de cariprazina, la exposición plasmática de este activo y de sus metabolitos aumenta proporcionalmente en el rango de la dosis terapéutica. Absorción: Luego de la administración de una dosis única de cariprazina, la concentración plasmática máxima ocurrió en 3 a 6 horas. La administración de una dosis única de 1.5 mg con una comida rica en grasas no afecta significativamente la Cmáx, el ABC de cariprazina o de sus metabolitos. Distribución: Cariprazina y sus principales metabolitos activos están altamente unidos a proteínas plasmáticas (91 a 97 %). Eliminación:Metabolismo: Cariprazina se metaboliza ampliamente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP2D6 a DCAR y DDCAR. DCAR se metaboliza aún más en DDAR por el CYP3A4 y por el CYP2D6. DDCAR es metabolizado a su vez por el CYP3A4 a un metabolito hidroxilado. Excreción: Tras la administración de 12.5 mg/día de cariprazina a pacientes con esquizofrenia durante 27 días, el 21 % de la dosis diaria se encontró en la orina y el 1.2 % de la dosis diaria fue excretada como cariprazina inalterada. Estudios en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: En comparación con sujetos sanos, la exposición (Cmáx y ABC) en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh entre 5 y 9) fue aproximadamente un 25 % más alta para cariprazina y entre un 20 al 30 % más baja para los metabolitos principales DCAR y DDCAR después de la dosis diaria de 0.5 mg durante 14 días. Insuficiencia renal: Cariprazina y sus principales metabolitos activos se excretan mínimamente en la orina. Los análisis farmacocinéticos indicaron que no existe una relación significativa entre el aclaramiento plasmático de la cariprazina y el clearance de creatinina. CYP2D6 Metabolizadores lentos: El metabolismo lento sobre el CYP2D6 no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de cariprazina, DCAR y DDCAR. Edad, sexo, raza: La edad, el sexo o la condición racial no tienen un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de cariprazina, DCAR o DDCAR. Estudios de interacción de drogas: Estudios in vitro: Cariprazina y sus principales metabolitos activos no inducen las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 y se comportan como inhibidores débiles del CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. Cariprazina también fue un inhibidor leve del CYP2C19, CYP2A6 y CYP2E1. Cariprazina y sus principales metabolitos activos no son sustrato de la glicoproteína P, el anión orgánico que transporta los polipéptidos 1B1, 1B3 (OATP 1B1 y OATP 1B3) o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Cariprazina y sus principales metabolitos activos fueron deficientes inhibidores (o no los inhibieron) de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, BCRP, transportador de catión orgánico 2 (OCT 2) y los transportadores de aniones orgánicos 1 y 3 (OAT1 y OAT3). Los principales metabolitos activos tampoco inhibieron al transportador de la glicoproteína P, aunque cariprazina probablemente sea inhibidor de este transportador basado en las concentraciones gastrointestinales luego de altas dosis in vitro. Sobre la base de este conocimiento, es poco probable que cariprazina cause interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con sustratos del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E y CYP3A4 o OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2, OAT1 y OAT3. Estudios in vivo: Inhibidores del CYP3A4: La administración conjunta de ketoconazol 400 mg/día (un fuerte inhibidor del CYP3A4) con 0.5 mg/día de cariprazina aumentó la Cmáx y el ABC-24 h de cariprazina en aproximadamente 3.5 a 4 veces; aumentó la Cmáx DDCAR y el ABC-24 h en aproximadamente 1.5 veces y disminuyó la Cmáx de DCAR y el ABC-24 h en aproximadamente un tercio. No se ha estudiado el impacto de los inhibidores moderados del CYP3A4. Inductores del CYP3A4: Este CYP es responsable de la formación y eliminación de los metabolitos activos de cariprazina. No se ha evaluado el efecto de los inductores del este citocromo sobre la exposición a plasma de cariprazina. No se ha evaluado el efecto de estos inductores sobre la exposición plasmática de cariprazina y sus metabolitos activos. Inhibidores del CYP: No se espera que estos inhibidores influyan en la farmacocinética de cariprazina, DCAR y DDCAR según las observaciones en los metabolizadores deficientes de CYP2D6. Inhibidores de bomba de protones: La coadministración de pantoprazol en dosis de 40 mg/día con 6 mg de cariprazina en pacientes con esquizofrenia durante 15 días no afectó la exposición a cariprazina en el estado de equilibrio ponderada por Cmáx y ABC-24. De manera similar, no se observaron cambios significativos en la exposición a DCAR y DDCAR. Información preclínica: A dosis única, se determinó la dosis letal mínima oral de cariprazina en ratones y ratas hembra, siendo de 100 mg/kg, equivalente a una dosis en humano (HED) de 8.1 a 16 mg/kg. En ratas macho esta fue de 200 mg/kg equivalente a HED de 32 mg/kg. La sintomatología observada fue ataxia, encorvamiento, hipoactividad e hipotermia. A dosis repetidas, se estudió la toxicidad en ratas y perros Beagle. Los hallazgos clínicos relacionados con la droga que precedieron a la muerte tanto en ratones como en ratas incluyeron letargo, ataxia, postura encorvada, disminución de la actividad, cierre palpebral e hipotermia. Se estudió la toxicidad a dosis repetidas en ratones, ratas y perros Beagle. Se observaron signos neurológicos dosis dependientes con temblor, desorientación, alteraciones en la marcha, menor actividad motora, alteraciones del tono muscular, encorvamiento y pilo erección. En los estudios de administración crónica se observó alteración (aumento o disminución) en el peso corporal y en el consumo de alimentos. Los estudios anatomopatológicos demostraron enfermedad parenquimatosa pulmonar con dosis mayores que la máxima dosis tolerada (MTD) en ratas macho y hembras. Tras dosis crónicas de 4 a 6 mg/kg/día en perros, se observaron infiltraciones alveolares parcialmente reversibles. La dosis de nivel sin efectos adversos observables (NOEL) en perros fue de 1 mg/kg/día equivalente a 2.3 veces la máxima recomendada en humanos. Se observaron incrementos de peso de glándulas suprarrenales en ratas tratadas durante 24 a 36 semanas a ≥12.5 mg/kg/día. En perros se observaron similares cambios tras 13 y 52 semanas de estudio, con lesiones microscópicas suprarrenales. En ratones también se observaron modificaciones en las suprarrenales tras 28 semanas. Se observaron lesiones oculares consistentes en cataratas, opacidad del cristalino y desprendimiento de retina en perros tras la exposición crónica a la cariprazina, a dosis de 3 mg/kg/día durante 13 semanas. Se estableció el NOEL para cataratas en 3 mg/kg/día. En estudios de fertilidad en ratas hembra, esta se vio comprometida tras 4 semanas de dosis superiores a la dosis máxima tolerada (MTD), de 12.5 a 50 mg/kg/día.). No se vio afectada la fertilidad en los machos. Se observó degeneración axonal y fragmentación moderada de mielina en el ciático de ratas a 28 días y 26 semanas, pero repetida en los controles, aunque más evidentes en los tratados con cariprazina. En cuanto al colesterol y triglicéridos plasmáticos, se mostró una disminución significativa de sus niveles en ratas, perros y ratones en estudios de 4, 13 y 26 semanas. No se observaron cambios significativos en el peso corporal ni en el consumo de alimentos. No se observó actividad mutagénica de cariprazina en pruebas in vitro e in vivo. No se observó actividad significativa de cariprazina en las pruebas de carcinogénesis. Se observaron índices más bajos de fertilidad e índice de concepción en ratas hembra, con alargamiento del ciclo estral en ratas hembra, a las dosis de 1 a 10 mg/kg/día, no habiéndose observado alteraciones de la espermatogénesis en ratas macho. En cuanto a estudios en desarrollo embriofetal, la cariprazina causó toxicidad en embriones de ratas y conejos, a todas las dosis probadas desde 0.5 a 0.75 mg/kg/día. El NOAEL (dosis sin efectos adversos) fue de 0.5 mg/kg/día, correspondiente a 0.7 veces el AUC (área bajo la curva) de cariprazina. El NOAEL de toxicidad materna, para la primera y segunda generación en ratas, fue de 1 mg/kg/día, que correspondió a 0.9 veces la exposición clínica. En ratas que amamantaban, se detectaron concentraciones de cariprazina 1.6 a 2.8 veces más altas que el nivel plasmático, a las 2 horas de administración de la dosis. No se observaron alteraciones debidas a intolerancia local tras la administración oral a dosis repetidas. Asimismo, se realizaron estudios de genotoxicidad y mutagénesis, así como de toxicología reproductiva con los 2 metabolitos humanos principales, DCAR y DDCAR, no observándose particularidades especiales. Información de estudios clínicos: Esquizofrenia: La eficacia de cariprazina para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia se estableció en 3 ensayos doble ciego aleatorizados, controlados con placebo de 3 semanas, en pacientes de 18 a 60 años que reunían los criterios de esquizofrenia de acuerdo con el DSM-IV TR. Se incluyó además un brazo control activo (risperidona o aripiprazol) en 2 ensayos. En todos los estudios, cariprazina fue superior al placebo. Las escalas PANSS (escala de síndrome positivo/negativo) y CGI-S (clasificación de gravedad clínica global) se utilizaron como medidas de eficacia primaria y secundaria respectivamente para evaluar signos y síntomas de la esfera psiquiátrica en cada ensayo. PANSS es una escala de 30 ítems que mide los síntomas positivos de la esquizofrenia (7 ítems), los síntomas negativos de la esquizofrenia (7 ítems) y los síntomas psicopatológicos generales (16 ítems). El puntaje puede variar de 30 a 210; los puntajes más altos reflejan una mayor severidad. CGI-S es una escala que mide el estado actual de la enfermedad y el estado clínico general desde el puntaje 1 (normal) a 7 (extremadamente enfermo). En cada estudio, el criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio de la puntuación total de PANSS al finalizar la semana 6. El cambio desde el inicio para cariprazina y para los grupos de control activo se compararon con placebo. Los resultados del ensayo se muestran en la tabla de abajo. En el estudio 1, un ensayo controlado con placebo de 6 semanas con un N=711 incluyó 3 dosis fijas de cariprazina: 1.5, 3 y 4.5 mg y un control activo (risperidona). Todas las dosis de cariprazina y el control activo fueron superiores al placebo en la puntuación total de PANSS y CGI-S. En el estudio 2, otro ensayo controlado con placebo de 6 semanas con un N=604 pacientes incluyeron 2 dosis fijas de cariprazina (3 y 6 mg) y un control activo (aripiprazol); ambas dosis de cariprazina y el control activo fueron superiores al placebo en la puntuación total de PANSS y CGI-S. El estudio 3, ensayo clínico controlado con placebo de 6 semanas con N=439 pacientes, incluyeron 2 grupos de dosis flexibles de cariprazina (3 a 6 mg/día a 9 mg/día); ambos grupos de cariprazina fueron superiores al placebo en la puntuación total de PANSS y CGI-S. La eficacia de cariprazina se demostró en dosis de 1.5 a 9 mg/día en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un aumento relacionado con la dosis de ciertas reacciones adversas, particularmente por encima de 6 mg/día, por lo que la dosis máxima recomendada es 6 mg/día. La evaluación de subgrupos poblacionales de acuerdo con la edad (hubo pocos pacientes mayores de 55 años), el sexo y la raza no sugirió pruebas claras de sensibilidad diferencial.
La seguridad y eficacia de cariprazina como tratamiento de mantenimiento en adultos con esquizofrenia se demostraron en un ensayo clínico aleatorizado de retirada que incluyó a 200 pacientes que cumplían con criterios de esquizofrenia por DSM-IV que estaban clínicamente estables después de 20 semanas de tratamiento con cariprazina en dosis abiertas de 3 a 9 mg/día. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o cariprazina en la misma dosis hasta la semana 72 para la observación de la recaída. El punto final primario fue el tiempo de recaída. La recaída durante la fase doble ciego se definió como la aparición de los siguientes criterios: hospitalización debido a empeoramiento de la esquizofrenia, aumento de la puntuación total de PANSS en más del 30 %, aumento de la puntuación del CGI-S en más de 2 puntos, autolesión deliberada, comportamiento agresivo/violento, ideación suicida/homicida significativa o puntaje mayor a 4 en 1 o más de los siguientes dominios de la PANSS: delirios, desorganización conceptual, alucinaciones, sospechas o persecución, hostilidad, falta de cooperación, deficiente control de los impulsos. La eficacia de cariprazina se demostró en dosis de 3 a 9 mg/día en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo un incremento relacionado con la dosis en ciertas reacciones adversas sobre todo por encima de 6 mg/día. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada es de 6 mg/día. Episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I: La eficacia de cariprazina en el tratamiento agudo de la manía bipolar se estableció en 3 ensayos clínicos controlados con placebo de 3 semanas en pacientes que cumplieron con los criterios para el trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin rasgos psicóticos del DSM-IV TR. En todos los ensayos, cariprazina fue superior al placebo. Las escalas de YMRS (evaluación de la manía en el joven) y CGI-S se utilizaron como medidas de eficacia primaria y secundaria respectivamente. YMRS es una escala de 11 ítems utilizada para evaluar el grado de sintomatología de estirpe maníaca. La puntuación puede variar de 0 a 60. El puntaje más alto refleja mayor gravedad. CGI-S es una escala que mide el estado actual de la enfermedad y el estado clínico general desde el puntaje 1 (normal) a 7 (extremadamente enfermo). En cada estudio el criterio de valoración principal fue la disminución desde el inicio de la puntuación total de YMRS al final de la semana 3. El cambio desde el inicio para cada grupo de dosis de cariprazina se comparó con el placebo. Los resultados de los ensayos se muestran en la tabla de abajo. El estudio 4 fue un ensayo controlado con placebo de 3 semanas de duración con n=492 que incluyó 2 grupos de intervención con rango flexible de dosis de cariprazina (3 a 6 mg/día o 6 a 12 mg/día). Ambos grupos de dosis de cariprazina fueron superiores al placebo en la puntuación total del YMRS y CGI-S. El grupo que recibió las dosis de 6 a 12 mg/día no mostró ninguna ventaja adicional. El estudio 5 fue un ensayo controlado con placebo de 3 semanas con un n=235 que incluyó un rango de dosis flexible de cariprazina (3 a 12 mg/día). La cariprazina fue superior al placebo en ambas escalas. El estudio 6, con un n=310, incluyó un rango de dosis flexible de cariprazina de 3 a 12 mg/día. Cariprazina fue superior al placebo en ambas escalas. La eficacia de cariprazina se estableció en dosis de 3 a 12 mg/día. Las dosis superiores a 6 mg/día no parecieron tener beneficios adicionales sobre las dosis más bajas y se encontró un incremento de ciertas reacciones adversas relacionadas con la dosis. Por lo tanto, la dosis máxima es de 6 mg/día.
Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I: La eficacia de cariprazina en el tratamiento de los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar I (depresión bipolar) se estableció en un ensayo controlado con placebo de 8 semanas en pacientes (promedio de edad 41 años) que cumplieron con los criterios de DSM-IV TR o DSM V para los episodios depresivos asociados a trastorno bipolar I. En cada estudio el criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio en la puntuación total de la escala de evaluación de la depresión de Montgomery Asberg (MADRS) al final de la semana 6. La MADRS es una escala con puntuaciones que van desde el 0 (no depresión) a 60 (puntuación máxima). En cada estudio la dosis de cariprazina de 1.5 mg demostró significación estadística sobre el placebo. El punto final secundario fue el cambio desde la línea de base hasta la semana 6 en CGI-S (esta escala mide el estado actual de la enfermedad y el estado clínico general en una escala de 1 -no enfermo- hasta 7 -extremadamente enfermo-). El estudio 7 de 8 semanas contra placebo sobre un n=571 incluyó 3 dosis fijas de cariprazina (0.75 mg/día, 1.5 mg/día y 3 mg/día). La dosis de 1.5 mg fue superior al placebo al final de la semana 6 sobre el puntaje total de MADRS y CGI-S. El estudio 8 fue un ensayo clínico controlado con placebo de 6 semanas sobre un n=474 que incluyó dosis de cariprazina de 1.5 y 3 mg/día. Ambas concentraciones de dosis fueron superiores al placebo luego de la semana 6. El estudio 9 es un ensayo de 6 semanas sobre un n=478 que incluyó 2 dosis fijas de cariprazina (1.5 y 3 mg/día). La dosis de 1.5 fue superior al placebo a la semana 6. El examen de los subgrupos de población de acuerdo con la edad, el sexo y la raza no sugirió pruebas claras de sensibilidad diferencial. Tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor: La eficacia de cariprazina como terapia complementaria a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) se evaluó en 2 ensayos en pacientes adultos (edad media de 45 años, rango de 18 a 65 años; el 72 % eran mujeres; y el 85 % eran caucásicos) que cumplían los criterios del DSM-IV-TR o DSM-5 para el TDM, con o sin síntomas de ansiedad, y que presentaban una respuesta insuficiente a entre 1 y 3 cursos previos de terapia antidepresiva (TAD). Se definió como respuesta insuficiente durante el tratamiento antidepresivo una mejora inferior al 50 % en el tratamiento antidepresivo con una dosis y una duración adecuadas. En cada estudio, el criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 (estudio 10) o la semana 8 (estudio 11) en la puntuación total de la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), una escala clínica de 10 ítems utilizada para evaluar el grado de sintomatología depresiva, donde 0 representa la ausencia de síntomas y 60 representa los síntomas más graves. El estudio 10 fue un ensayo de 6 semanas controlado con placebo (N=751) que involucró 2 dosis fijas de cariprazina (1.5 mg al día o 3 mg al día) + TAD, cariprazina 1.5 mg + TAD fue superior a placebo + TAD al final de la semana 6 en la puntuación total de MADRS. El efecto del tratamiento en el grupo cariprazina 3 mg al día + TAD (vs. placebo + TAD) no fue estadísticamente significativo. El estudio 11 fue un ensayo de 8 semanas controlado con placebo (N=808) involucró dosis flexibles de cariprazina de 1 a 2 mg al día + TAD o de 2 a 4.5 mg al día + TAD. Cariprazina 2 a 4.5 mg (dosis media de 2.6 mg) + TAD fue superior a placebo + TAD al final de la semana 8 en la puntuación total de MADRS. El efecto del tratamiento en el grupo cariprazina de 1 a 2 mg al día + TAD (vs. placebo + TAD) no fue estadísticamente significativo. Los resultados de los parámetros de eficacia principales para ambos ensayos (estudios 10 y 11) se muestran a continuación en la siguiente tabla.
Posología:Información general para la administración: Cariprazina se administra por vía oral 1 vez al día y se puede tomar con o sin alimentos. Debido a su larga vida media tanto de la droga activa como la de sus metabolitos, los cambios en la dosis no se reflejarán en el plasma hasta que pasen varias semanas. El médico deberá monitorear a los pacientes para detectar respuesta al tratamiento y eventos adversos luego de varias semanas de iniciar el tratamiento y de cada cambio de dosis. Tratamiento de la esquizofrenia: El rango de dosis recomendado es de 1.5 a 6 mg 1 vez al día. La dosis para iniciar cariprazina es de 1.5 mg/día. La dosis puede incrementarse a 3 mg en el segundo día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, se puede realizar ajustes de dosis adicionales incrementando de 1.5 a 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 6 mg/día. En ensayos controlados a corto plazo, la dosis superior a 6 mg/día no confiere una mayor efectividad que supere el riesgo de eventos adversos relacionados con la dosis. Tratamiento de los episodios maníacos o mixtos asociados a trastorno bipolar I: El rango de la dosis recomendado es de 3 a 6 mg 1 vez al día. La dosis inicial de cariprazina es de 1.5 mg/día y debe aumentarse a 3 mg en el segundo día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, se pueden realizar ajustes adicionales de la dosis en incrementos de 1.5 o 3 mg. La dosis máxima recomendada es de 6 mg/día. En ensayos controlados a corto plazo, las dosis superiores de 6 mg/día no confieren mayor efectividad que supere los eventos adversos potenciales vinculados a la dosis. Tratamiento de los episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I (depresión bipolar): La dosis inicial de cariprazina es de 1.5 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, se puede incrementar la dosis a 3 mg/día en el día 15 de iniciado el tratamiento. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor: La dosis de inicio de cariprazina es de 1.5 mg/día. Según respuesta clínica y tolerancia las dosis sugeridas de mantenimiento son de 1.5 mg/día a 3 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Ajustes de dosis con inhibidores e inductores de CYP3A4: El CYP3A4 es responsable de la formación y eliminación de los principales metabolitos activos de cariprazina. Recomendación de dosificación para pacientes que con dosis estables de cariprazina inician un tratamiento con un inhibidor potente: Se debe reducir la dosis de cariprazina a la mitad. Para los pacientes que ingieren 4.5 mg/día, la dosis debe reducirse a 1.5 mg o 3 mg/día. Para los pacientes en tratamiento con 1.5 mg/día, la dosificación puede pasarse a días alternos. Cuando se retire el inhibidor potente del CYP3A4, puede ser necesario incrementar la dosis de cariprazina. Recomendación de dosificación para pacientes que inician tratamiento con cariprazina mientras están tratados con un inhibidor potente: Se debe administrar 1.5 mg/día el primer y tercer día sin administrar cariprazina durante el segundo día. A partir del cuarto día, la dosis a administrar debe ser de 1.5 mg/día y luego incrementar a 3 mg/día (que correspondería a la dosis máxima en este contexto). Si se retira el inhibidor del CYP3A4, puede ser necesario incrementar la dosis de cariprazina. Recomendación de dosificación para pacientes en tratamiento con cariprazina concomitantemente con inductores enzimáticos: El uso concomitante de cariprazina con un inductor del CYP3A4 no se ha evaluado y no se recomienda puesto que el efecto sobre el fármaco activo y sus metabolitos no se conoce. Discontinuación del tratamiento: Tras la interrupción del tratamiento con cariprazina, la disminución de las concentraciones plasmáticas del fármaco activo y sus metabolitos pueden no reflejarse inmediatamente en los síntomas clínicos; la concentración plasmática de cariprazina y sus metabolitos disminuirá en un 50 % en aproximadamente 1 semana. No hay datos para abordar específicamente en pacientes el cambio de cariprazina a otros antipsicóticos o sobre la administración concomitante con otros medicamentos antipsicóticos.
Efectos Colaterales:Las siguientes reacciones adversas han sido mencionadas con mayor detalle en otras partes de esta información: Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Síndrome neuroléptico maligno. Disquinesia tardía. Reacciones adversas de ocurrencia tardía. Cambios metabólicos. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Hipotensión ortostática y síncope. Caídas. Convulsiones. Potencial de deterioro cognitivo y motor. Desregulación de la temperatura corporal. Disfagia. Experiencia de los ensayos clínicos con cariprazina: La siguiente información se deriva de los estudios clínicos integrados de cariprazina que consta de 4753 pacientes adultos expuestos a 1 o más dosis para todas sus indicaciones. Esta experiencia corresponde con una experiencia global de 940 pacientes/año. Un total de 2568 pacientes tratados con cariprazina tuvieron al menos 6 semanas y 296 pacientes tratados tuvieron al menos 48 semanas de exposición al medicamento. Pacientes con esquizofrenia: No hubo reacción adversa que llevara a la interrupción del tratamiento y se produjo una tasa mayor al 2 % en pacientes tratados con cariprazina. Reacciones adversas comunes (mayor o igual al 5 %): Síntomas extrapiramidales y acatisia.
Las reacciones adversas con una incidencia mayor o igual al 2 %, para cualquier dosis, se muestran en la siguiente tabla:
Pacientes con manía por trastorno bipolar del tipo I: Las reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento a una tasa mayor o igual del 2 % fue acatisia (2 %). En general, el 12 % de los pacientes en tratamiento lo suspendieron debido a una reacción adversa en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con placebo. Reacciones adversas comunes (mayor al 5 %): Síntomas extrapiramidales, acatisia, dispepsia, vómitos, somnolencia e inquietud.
Pacientes con depresión bipolar: No se encontraron reacciones adversas asociadas con la interrupción al tratamiento. En general, el 6 % de los pacientes que recibieron cariprazina suspendieron el tratamiento debido a una reacción adversa en comparación con el 5 % de los que recibieron placebo. Reacciones adversas comunes (mayores al 5 %): Náuseas, acatisias, inquietud, síntomas extrapiramidales. Las reacciones adversas con una incidencia mayor o igual al 2 % se muestran en la siguiente tabla:
Terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor: Los siguientes hallazgos se basan en 2 ensayos de 6 semanas controlados con placebo, con dosis fijas de cariprazina de 1.5 y 3 mg 1 vez al día, junto con un antidepresivo, y en un ensayo de 8 semanas controlado con placebo y dosis flexible de cariprazina (de 1 a 2 mg y de 2 a 4.5 mg) 1 vez al día, también junto con un antidepresivo, como terapia complementaria en el TDM. Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento: La reacción adversa que llevó a la interrupción del tratamiento y que ocurrió a una tasa de ≥2 % en pacientes tratados con cariprazina y al menos el doble de la tasa de placebo fue la acatisia (2 %). En general, el 6 % de los pacientes que recibieron cariprazina interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 3 % de los pacientes tratados con placebo en estos ensayos. Reacciones adversas comunes (≥5 % y al menos el doble de la tasa de placebo): La acatisia, las náuseas y el insomnio se observaron en 2 ensayos de dosis fija de 6 semanas. La acatisia, la inquietud, la fatiga, el estreñimiento, las náuseas, el aumento del apetito, el mareo, el insomnio y los síntomas extrapiramidales se observaron en un ensayo de dosis flexible de 8 semanas. Las reacciones adversas con una incidencia de ≥2 % y superior al placebo en dosis de 1.5 mg o 3 mg se muestran en la siguiente tabla:
Descripción de algunas reacciones adversas: Distonía: Sus síntomas incluyen espasmo muscular de cuello, opresión de garganta, disfagia y protrusión de la lengua, que se han considerado proporcionales en intensidad a la dosificación y duración del tratamiento. Síntomas extrapiramidales y acatisia: En ensayos clínicos en esquizofrenia y manía bipolar, en el 17 % de los pacientes tratados con cariprazina y en el 8 % de los tratados con placebo, se observaron síndromes extrapiramidales excluyendo acatisia. La incidencia de acatisia (imposibilidad de mantenerse quieto o en reposo) fue de 11 % para los tratados con cariprazina y de 4 % para placebo. Debió interrumpirse la medicación en el 2 % de los pacientes tratados con cariprazina y en el 0 % de los tratados con placebo. En los ensayos de tratamiento complementario de trastorno depresivo mayor de 6 semanas, se observó una incidencia del 6 % de reacciones adversas relacionadas con el síndrome extrapiramidal en los pacientes tratados con cariprazina, en comparación con el 4 % en los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones llevaron a la interrupción del tratamiento en un 0.3 % de los pacientes tratados con cariprazina y un 0.6 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia combinada de acatisia e inquietud fue del 12 % en los pacientes tratados con cariprazina, y del 4 % en los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones condujeron a la interrupción del tratamiento en un 2 % de los pacientes tratados con cariprazina y un 0.4 % de los pacientes tratados con placebo. En el ensayo de tratamiento complementario de trastorno depresivo mayor de 8 semanas, se observó una incidencia del 12 % de reacciones adversas relacionadas con el síndrome extrapiramidal en los pacientes tratados con cariprazina, en comparación con el 5 % en los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones llevaron a la interrupción del tratamiento en un 1 % de los pacientes tratados con cariprazina y un 0.4 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia e inquietud fue del 22 % en los pacientes tratados con cariprazina y del 6 % en los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones condujeron a la interrupción del tratamiento en un 3 % de los pacientes tratados con cariprazina y ningún paciente tratado con placebo. Cataratas/opacidad del cristalino: En ensayos clínicos en esquizofrenia a 48 semanas y en manía bipolar a 16 semanas, la incidencia de cataratas fue de 0.1 % y 0.2 % respectivamente. Actualmente, no puede descartarse que cariprazina pueda provocar cambios lenticulares o cataratas. La reacción adversa más frecuente fue la visión borrosa. Cambios en los signos vitales: No hubo diferencias clínicamente significativas entre los pacientes tratados con cariprazina y los que recibieron placebo. Cambios en las pruebas de laboratorio: Se observaron incrementos de transaminasas superiores a 3 veces el rango normal en 2 % de los pacientes tratados con cariprazina, aumentando con la dosis y 1 % en placebo en pacientes tratados con esquizofrenia. En pacientes con manía, las proporciones fueron de 2 al 4 % con cariprazina y el 2 % de los tratados con placebo. Otras reacciones adversas observadas previas a la comercialización de cariprazina: Las reacciones adversas siguientes fueron informadas en pacientes tratados con una dosis igual o mayor a 1.5 mg/día de cariprazina. Estas son las que podrían presentar importancia clínica. Las reacciones se clasifican en categoría de órganos y se enumeran en orden de frecuencia decreciente de acuerdo con lo siguiente: Frecuentes (ocurren en al menos 1/100 pacientes), infrecuentes (ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes), raras (ocurren en menos de 1/1000 pacientes). Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis. Trastornos metabólicos y nutricionales: Frecuentes: Disminución del apetito. Infrecuentes: Hiponatremia. Trastornos musculoesqueléticos: Raros: Rabdomiólisis. Trastornos del sistema nervioso: Raros: Accidente cerebrovascular isquémico. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Intento de suicidio, ideación suicida. Raros: Suicidio consumado. Trastornos renales y urinarios: Infrecuentes: Polaquiuria. Trastornos de la piel: Poco frecuentes: Hiperhidrosis. Experiencia poscomercialización: La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso posterior a la aprobación de cariprazina. Ya que estas reacciones se informan de manera voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal. Trastornos de la piel y tejido celular subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson. Dependencia física y psicológica: Cariprazina no ha sido estudiada sistemáticamente en animales o humanos por su potencial de abuso, tolerancia y dependencia física. No es posible predecir, sobre la base de la limitada experiencia disponible, si esta droga puede ser mal utilizada, sobreutilizada o ser adictiva, una vez que esté en el mercado. Por lo tanto, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente, si existe historia de abuso de drogas, y en tales pacientes se debe observar estrechamente la presencia de signos de uso erróneo o abuso (desarrollo de tolerancia, aumento de dosis, conducta proclive a búsqueda de droga).
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de sus componentes, principio activo o excipientes. Se han reportado reacciones alérgicas consistentes en prurito, erupción cutánea, urticaria y eventos tipo angioedema como hinchazón de labios y lengua, edema facial y faríngeo. Administración concomitante con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (ver interacciones). En embarazo y lactancia.
Advertencias:Incremento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: En 17 estudios controlados con placebo, se ha reportado un aumento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia con el uso de fármacos antipsicóticos (risperidona, aripiprazol y olanzapina). El riesgo de muerte incrementó en 1.7 veces comparado con placebo tras tratamientos de unas 10 semanas de duración. Los casos de muerte fueron atribuidos a causas cardiovasculares e infecciones. Cariprazina no debe ser utilizado en el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Ideación o comportamiento suicida: La ideación o comportamiento suicida (ideas de suicidio, intento de suicidio y suicidio) es inherente a las enfermedades psicóticas y, en general, el riesgo es mayor sobre todo en el período inmediatamente anterior o posterior a una internación psiquiátrica y poco después del inicio o del cambio del tratamiento antipsicótico. En pacientes de alto riesgo, el tratamiento antipsicótico debe ir acompañado de una estrecha supervisión. Reacciones adversas cerebrovasculares (incluido accidente cerebrovascular -ACV-) en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En ensayos controlados en pacientes ancianos con demencia, los pacientes asignados al azar a recibir risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de ACV, accidente isquémico transitorio y ACV fatal. Cariprazina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Es un conjunto de síntomas y signos raro, pero potencialmente fatal, que se ha observado en pacientes tratados con antipsicóticos. Esta caracterizado por fiebre, rigidez muscular, alteraciones mentales y disfunción del sistema nervioso autónomo. Suele comenzar entre los 4 y 14 días de haber comenzado la terapia mencionada. Suele evolucionar en 24 a 72 horas. Adicionalmente, puede detectarse elevación de la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. En caso de sospecharse SNM, suspender inmediatamente cariprazina y proporcionar tratamiento sintomático intensivo y monitorización. Disquinesia tardía: La disquinesia tardía es un síndrome consistente en movimientos diskinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios que puede desarrollarse en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos incluido cariprazina. El riesgo parece ser mayor entre las personas de edad avanzada, especialmente de sexo femenino, pero no es posible predecir que pacientes tienen más probabilidades de desarrollar este síndrome. Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar disquinesia tardía. Este riesgo y la probabilidad de que se convierta en irreversible aumentan con la duración del tratamiento y con la dosis acumulada. El síndrome puede desarrollarse después de un período de tratamiento relativamente breve, incluso con dosis bajas. También puede ocurrir luego de interrumpido el tratamiento. La disquinesia tardía puede remitir parcial o completamente si se suspende el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o hacerlo parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente ocultando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo de la disquinesia tardía. Sobre estas consideraciones, cariprazina debe ser prescripta de la manera más probable para reducir el riesgo de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para los pacientes: 1) que padecen una enfermedad crónica que se conoce respondedora a los fármacos antipsicóticos, 2) para quienes los tratamientos efectivos y potencialmente menos dañinos no están disponibles o no son apropiados. En los pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más baja y la duración más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. Reevaluar periódicamente la necesidad de tratamiento continuado. Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía en un paciente que consume cariprazina, se debe considerar la suspensión del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con cariprazina a pesar de la presencia de la disquinesia. Enfermedad de Parkinson: Si se prescriben a pacientes con enfermedad de Parkinson, los medicamentos antipsicóticos pueden agudizar la enfermedad subyacente y empeorar los síntomas de parkinsonismo. En consecuencia, los médicos deben sopesar los riesgos y los efectos beneficiosos al prescribir cariprazina a pacientes con enfermedad de Parkinson. Reacciones adversas de ocurrencia tardía: Varias semanas después del comienzo de tratamiento con cariprazina, pueden aparecer reacciones adversas tardías debido a la acumulación de la droga o sus metabolitos. Deben controlarse por ello las reacciones adversas como extrapiramidalismo (incluyendo síntomas parkinsonianos, distonía, acatisia y DT). En caso de aparición de estas, considere reducir la dosis o suspender el tratamiento. Cambios metabólicos: Cariprazina ha sido relacionada a cambios metabólicos, al igual que otros antipsicóticos, consistentes en diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipidemias e incremento de peso. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Debe evaluarse la glucemia antes y periódicamente después del comienzo de tratamiento con cariprazina, pues se han informado casos de hiperglucemia, coma hiperosmolar, cetoacidosis y muerte en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. En estudios abiertos en esquizofrenia en pacientes tratados a largo plazo, se observaron niveles elevados de glucemias en más del 6.5 % de los pacientes que habían comenzado con niveles basales normales de hemoglobina A1c. En estudios en pacientes con manía bipolar, tratados con cariprazina a largo plazo, se observaron aumentos de los niveles de Hb A1c en 4 % de los pacientes. En 2 ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, la proporción de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dl) a alta (≥126 mg/dl) fue mayor en el grupo de terapia con cariprazina 3 mg al día + antidepresivos (3.2 %) en comparación con aquellos que tomaban cariprazina 1.5 mg al día + antidepresivos (2 %) o aquellos tratados con placebo (1.3 %). La proporción de pacientes con cambios de normal a límite (≥100 y <126 mg/dl) o de límite a alta fue similar en los pacientes tratados con cariprazina y placebo. En un estudio de tratamiento adyuvante a largo plazo y abierto para el trastorno depresivo mayor, el 7 % de los pacientes con valores basales normales de hemoglobina A1c desarrollaron niveles elevados (>6 %). En un ensayo controlado con placebo de 8 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, los cambios desde el inicio hasta el final del ensayo en la glucosa en ayunas fueron similares entre los grupos de tratamiento con cariprazina y placebo + antidepresivos. Durante el ensayo de 8 semanas, los niveles de insulina en suero aumentaron en 12 pmol/l en el grupo que tomó cariprazina de 1 mg a 2 mg al día, 20 pmol/l en el grupo que tomó cariprazina de 2 mg a 4.5 mg al día y 8.5 pmol/l en el grupo de placebo. Dislipidemia: Se han registrado alteraciones lipídicas en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Por ello, se debe obtener el perfil lipídico en ayunas al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Con cariprazina no se detectaron cambios lipídicos al cabo de 6 semanas de tratamiento en pacientes con esquizofrenia. Tampoco se detectaron cambios respecto al placebo al cabo de 3 semanas de tratamiento en pacientes con síndrome bipolar. En 2 ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, la proporción de pacientes con cambios en el colesterol total, el LDL en ayunas, el HDL y los triglicéridos en ayunas fue similar en los pacientes tratados con cariprazina y con placebo. Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos incluyendo cariprazina. Monitorear el peso al inicio y con frecuencia después de iniciado el tratamiento. En pacientes tratados con cariprazina por esquizofrenia, se observó aumento de peso respecto al basal a las 12, 24 y 48 semanas de comenzar el tratamiento. El aumento de peso promedio fue de 1.2, 1.7 y 2.5 kg respectivamente.
En el ensayo de tratamiento adyuvante a largo plazo y de etiqueta abierta para el trastorno depresivo mayor, 2 pacientes (0.6 %) interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. Cariprazina se asoció con un cambio medio en el peso de 1.7 kg desde el inicio hasta la semana 26. En el ensayo de tratamiento adyuvante a largo plazo y de etiqueta abierta para el trastorno depresivo mayor, el 19 % de los pacientes mostraron un aumento del 7 % o más en el peso corporal, y el 5 % mostró una disminución del 7 % o más en el peso corporal. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Se han reportado casos de neutropenia y leucopenia con diversos antipsicóticos, incluyendo cariprazina. Los posibles factores de riesgo incluyen recuentos de blancos o de neutrófilos absolutos bajos en condiciones basales y antecedentes de neutropenia o leucopenia inducidas por medicamentos. En esos casos se recomienda realizar un seguimiento con hemogramas durante los primeros meses de tratamiento. En caso de persistir la condición, evaluar la interrupción del tratamiento de no haber otros factores causales. Los pacientes con neutropenia significativa pueden presentar fiebre o infecciones que deben ser tratadas. Hipotensión ortostática y síncope: Se han descripto hipotensión ortostática y síncope durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos. El riesgo es mayor durante la titulación inicial de la dosis y al aumentarla. Deben controlarse los signos vitales en pacientes con mayor riesgo cardiovascular (ancianos, deshidratados, tratamientos antihipertensivos, diuréticos, hipovolemia) y antecedentes de enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, isquemia coronaria, arritmias, enfermedad cerebrovascular). Este tipo de pacientes no fue incluido en los estudios clínicos con cariprazina. Los casos de somnolencia e hipotensión postural, así como inestabilidad motora y sensorial, que han sido comunicados con cariprazina pueden aumentar el riesgo de caídas y consiguientes lesiones durante el tratamiento antipsicótico a largo plazo. Cataratas: En estudios en perros tratados con cariprazina, fueron reportados cambios en el cristalino o cataratas. Esto no ha sido observado en humanos. Sin embargo, se recomienda realizar controles oftalmológicos durante el tratamiento por eventual aparición de cataratas. Convulsiones: Se han comunicado casos de convulsiones en pacientes tratados con cariprazina, al igual que con otros antipsicóticos. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones y pueden prevalecer en personas mayores. Caídas: Los antipsicóticos, incluido cariprazina, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo cual puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, se deben realizar evaluaciones completas del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento con antipsicóticos y de forma recurrente para pacientes en terapia antipsicótica a largo plazo. Potencial de deterioro cognitivo y motor: Cariprazina, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los ensayos sobre pacientes con esquizofrenia de 6 semanas, se notificó somnolencia (hipersonmia, sedación y somnolencia) en el 7 % de los pacientes tratados con cariprazina vs. el 6 % de los pacientes tratados con placebo. En los ensayos clínicos sobre pacientes con manía relacionada al trastorno bipolar de 3 semanas se notificó somnolencia en el 8 % de los pacientes tratados con cariprazina en comparación del 4 % de los tratados con placebo. Se debe advertir a los pacientes sobre el funcionamiento de maquinaria peligrosa incluidos automóviles hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con cariprazina no los afecta de manera adversa. Desregulación de la temperatura corporal: Se han reportado casos de desregulación térmica durante el uso de antipsicóticos atípicos, la que se ha relacionado a ejercicio extenuante, deshidratación y calor extremo y eventual uso de anticolinérgicos. Usar cariprazina con precaución en pacientes con estos antecedentes. Disfagia: Se han reportado casos de disfagia y aspiración alimenticia con el uso de drogas antipsicóticas y con cariprazina. Usar con precaución en pacientes con riesgo de aspiración. Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar una anticoncepción eficaz mientras toman cariprazina y al menos durante 10 semanas después de interrumpir el tratamiento. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un segundo método de barrera.
Precauciones:Uso en poblaciones especiales: Embarazo: No hay datos sobre el uso de cariprazina en mujeres embarazadas. Según datos en animales, su uso podría provocar daño fetal, con defectos congénitos o abortos. Debe informarse sobre esta posibilidad a mujeres que pudieran quedar embarazadas durante su administración. En caso de que pacientes mujeres estuvieran expuestas a cariprazina durante el embarazo, debe informarse al Laboratorio Elea Phoenix para su seguimiento. Los neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el primer trimestre corren riesgos de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia posparto. Las reacciones adversas fetales o neonatales incluyen hipertonía, hipotonía, agitación, temblor, somnolencia, trastornos respiratorios y de la alimentación, de severidad variada. La recuperación puede ser rápida o requerir hospitalización prolongada. Debe monitorearse al recién nacido para detectar estos signos y síntomas extrapiramidales. La administración de cariprazina a ratas preñadas causo toxicidad en el desarrollo fetal con malformaciones externas, viscerales y esqueléticas, así como retrasos en el desarrollo. No se recomienda el uso de cariprazina durante el embarazo como tampoco se recomienda su uso en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces. Luego de la interrupción del tratamiento con cariprazina, las mujeres en edad fértil deben continuar utilizando métodos anticonceptivos eficaces al menos durante 10 semanas, ya que la eliminación de los metabolitos activos es lenta. En la actualidad, se desconoce si la cariprazina disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por esta razón, las mujeres que utilizan estos anticonceptivos deben añadir un método de barrera. Lactancia: Cariprazina se excreta en la leche materna en ratas durante la lactancia. No se conoce si la cariprazina o sus principales metabolitos activos se excretan por leche materna, por lo que no se puede excluir el riesgo sobre el recién nacido o niño lactante. Se recomienda la interrupción de la lactancia durante el tratamiento con cariprazina. Población pediátrica: La seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No se han realizado estudios pediátricos de cariprazina. Los neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Pacientes de edad avanzada: No se cuenta con suficiente número de casos de pacientes mayores de 65 años tratados con cariprazina por esquizofrenia o manía bipolar. En estos casos, deberá tenerse prudencia en la dosificación, teniendo en cuenta el estado de la función hepática, renal y cardiovascular, así como las posibles enfermedades concomitantes y sus posibles tratamientos. En caso de pacientes ancianos con psicosis y demencia tratados con cariprazina, habría mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. No hay estudios de tratamiento con cariprazina en pacientes con psicosis relacionada con demencia. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de cariprazina en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh 5 a 9). No se recomienda el uso de cariprazina en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh 10 a 15). No hay estudios de cariprazina en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (Cl Cr ≥30 ml/minuto y <89 ml/min), no es necesario ajustar la dosis de cariprazina. No se recomienda el uso de cariprazina en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/minuto), ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes. Pacientes tabaquistas: No es necesario ajustar la dosis de cariprazina en pacientes fumadores. Otras poblaciones especiales: No se requieren ajustes de dosis específicos según la edad, la raza y el sexo de los pacientes. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Si bien el efecto de cariprazina sobre la capacidad de conducir u operar maquinarias es considerado moderado o escaso, se desaconseja su uso hasta estar seguros de que el uso de cariprazina no afecta estas capacidades.
Interacciones Medicamentosas: El metabolismo de la cariprazina y sus principales metabolitos activos, desmetil cariprazina (DCAR) y didesmetil cariprazina (DDCAR), está mediado principalmente por el CYP3A4 con una contribución menor del CYP2D6. Inhibidores del CYP3A4: El ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, produjo una duplicación de la exposición plasmática a la cariprazina total (suma de cariprazina y sus metabolitos activos) durante una administración concomitante a corto plazo (4 días). Debido a la larga semivida de los metabolitos activos de la cariprazina, se puede esperar un aumento adicional de la exposición plasmática a la cariprazina total durante una administración concomitante más prolongada. En consecuencia, la administración concomitante de cariprazina con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (por ej., boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo) está contraindicada. Se debe evitar el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento. Inductores del CYP3A4+: La administración concomitante de cariprazina con inductores potentes y moderados del CYP3A4 puede dar lugar a una disminución significativa de la exposición a cariprazina total, por lo que la administración concomitante de cariprazina e inductores potentes o moderados del CYP3A4 (por ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina) está contraindicada. Inhibidores del CYP2D6: La vía mediada por el CYP2D6 desempeña una función menor en el metabolismo de la cariprazina, la vía principal es a través del CYP3A4. Por tanto, no es probable que los inhibidores del CYP2D6 tengan un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de la cariprazina. Sustratos de la glucoproteína P (gpP): La cariprazina es un inhibidor de la gpP in vitro a su concentración teórica máxima en el intestino. Las consecuencias clínicas de este efecto no se conocen bien, sin embargo, el uso de sustratos de la gpP con un índice terapéutico estrecho como dabigatrán y digoxina podría requerir una vigilancia y ajuste de la dosis adicional. Anticonceptivos hormonales: Actualmente, se desconoce si la cariprazina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por tanto, las mujeres que utilizan dichos anticonceptivos deben añadir un segundo método de barrera. Interacciones farmacodinámicas: Debido a los efectos primarios de la cariprazina sobre el sistema nervioso central, cariprazina debe utilizarse con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y con alcohol.
Sobredosificación: Previamente a la comercialización de cariprazina, se realizaron ensayos clínicos en aproximadamente 5000 pacientes. Se registró 1 caso de sobredosis aguda en un paciente que ingirió 48 mg/día. El paciente experimentó sedación y ortostatismo, de lo que se recuperó en el mismo día. No se conocen antídotos específicos para cariprazina. En caso de sobredosis debe monitorearse al paciente, manteniendo una adecuada oxigenación, ventilación, y tratamiento sintomático. Debe realizarse monitoreo electrocardiográfico continuo y monitoreo cardiovascular. Si aparecen síntomas extrapiramidales graves, deben administrarse anticolinérgicos. Es poco probable que la hemodiálisis sea de utilidad dado que cariprazina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. Continuar la supervisión y monitorización hasta la recuperación del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría «Dr. Ricardo Gutiérrez»: Tel.: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital «Dr. A. Posadas»: Tel.: (011) 4654 6648 / 4658 7777. Centro Nacional de Intoxicaciones: Tel.: 0800 333 0160. Para otras consultas: Centro de Atención Telefónica de Laboratorio Elea 0800 333 3532. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la página web de la ANMAT: http: //www.anmat.gov.ar/farmacovigilacia/Notificar.asp o llamar a la ANMAT responde 0800 333 1234.
Conservación: Conservar a temperatura ambiente hasta 25 °C.
Observaciones: Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños. Conservar en su envase original. Este medicamento debe ser usado bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.
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