Indicaciones:Brexpiprazol está indicado para: Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM) (DSM IV-TR) en adultos. Tratamiento de la esquizofrenia (DSM IV) en adultos y pacientes pediátricos a partir de los 13 años de edad. Tratamiento de la agitación asociada a la demencia por enfermedad de Alzheimer (DSM IV). Limitaciones de uso: Brexpiprazol no está indicado como tratamiento según sea necesario («a demanda») para la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer.
Propiedades:Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo de acción de brexpiprazol en el tratamiento del trastorno depresivo mayor o la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia de brexpiprazol puede estar mediada por una combinación de actividad agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2, y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A. Efectos farmacodinámicos: Brexpiprazol tiene afinidad (expresada como Ki) por múltiples receptores monoaminérgicos que incluyen serotonina 5-HT1A (0.12 nM), 5-HT2A (0.47 nM), 5-HT2B (1.9 nM), 5-HT7 (3.7 nM), dopamina D2 (0.3 nM), D3 (1.1 nM) y receptores noradrenérgicos α1A (3.8 nM), α1B (0.17 nM), α1D (2.6 nM) y α2C (0.59 nM). Brexpiprazol actúa como agonista parcial de los receptores 5-HT1A, D2 y D3 y como antagonista de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D y α2C. Brexpiprazol también muestra afinidad por el receptor histamínico H1 (19 nM) y por el receptor muscarínico M1 (67 % de inhibición a 10 μM). Electrofisiología cardíaca: A una dosis de 3 veces la MRHD para el tratamiento de la esquizofrenia y 4 veces la MRHD para la terapia complementaria a los antidepresivos para el tratamiento del TDM, brexpiprazol no prolonga el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración de una dosis única de comprimidos de brexpiprazol, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron dentro de las 4 horas posteriores a la administración y la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95 %. Las concentraciones de brexpiprazol en estado estacionario se alcanzaron entre 10 y 12 días después de la dosificación. Brexpiprazol puede administrarse con o sin alimentos. La administración de 1 comprimido de brexpiprazol de 4 mg con una comida estándar rica en grasas no afectó significativamente la Cmáx o el AUC de brexpiprazol. Después de la administración de dosis únicas y múltiples 1 vez al día, la exposición a brexpiprazol (Cmáx y AUC) aumentó en proporción a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indicaron que brexpiprazol sea un sustrato de transportadores de salida como MDRI (P-gp) y BCRP. Distribución: El volumen de distribución de brexpiprazol tras la administración intravenosa es alto (1.56 ± 0.42 l/kg), lo que indica una distribución extravascular. Brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas del plasma (más del 99 %) a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida α1, y su unión a las proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Según los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas de brexpiprazol no se ve afectada por warfarina, diazepam o digitoxina. Metabolismo: Con base en estudios de metabolismo in vitro de brexpiprazol utilizando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se demostró que el metabolismo de brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6. Brexpiprazol in vivo se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de la administración de dosis únicas y múltiples, brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron las fracciones farmacológicas predominantes en la circulación sistémica. En el estado estacionario, DM-3411 representó del 23 % al 48 % de la exposición a brexpiprazol (AUC) en plasma. Se considera que DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos de brexpiprazol. Según los datos in vitro, brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isoenzimas CYP450. Excreción: Después de una dosis oral única de brexpiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 25 % y el 46 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % de brexpiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento aparente de un comprimido de brexpiprazol después de la administración 1 vez al día es de 19.8 (±11.4) ml/h/kg. Después de múltiples administraciones 1 vez al día de brexpiprazol, las vidas medias de eliminación terminal de brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron de 91 horas y 86 horas, respectivamente. Farmacocinética en poblaciones especiales: Estudios en poblaciones específicas: La exposición de brexpiprazol en poblaciones específicas se resume en la Figura 1.
El análisis de farmacocinética (FC) poblacional indicó que la exposición de brexpiprazol en pacientes con insuficiencia renal moderada fue mayor en comparación con los pacientes con función renal normal. Pacientes pediátricos: Se ha realizado un estudio farmacocinético de dosis múltiples (0.5, 1, 2, 3 o 4 mg/día) en 43 pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad. El análisis farmacocinético poblacional indicó que la exposición sistémica (Cmáx y AUC) de brexpiprazol fue comparable a la de pacientes adultos en el rango de dosis de 0.5 a 4 mg. Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones ICR y ratas Sprague Dawley. Se administró brexpiprazol por vía oral durante 2 años a ratones machos y hembras en dosis de 0.75, 2 y 5 mg/kg/día (0.9 a 6.1 veces la MRHD oral de 4 mg/día según mg/m2 de superficie corporal) y a ratas macho y hembra en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg y 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2.4 a 24 y 7.3 a 73 veces la MRHD oral, machos y hembras). En ratones hembra, la incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria aumentó con todas las dosis, y la incidencia de carcinoma adenoescamoso aumentó con 2.4 y 6.1 veces la MRHD. No se observó un aumento en la incidencia de tumores en ratones macho. En el estudio con ratas, el brexpiprazol no fue cancerígeno en ninguno de los sexos en dosis de hasta 73 veces la MRHD. Se han observado cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamaria y pituitaria de roedores después de la administración crónica de fármacos antipsicóticos y se considera que están mediados por la prolactina. El potencial para aumentar el nivel de prolactina sérica de brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores. Mutagénesis: Brexpiprazol no fue mutagénico cuando se probó en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames). Brexpiprazol fue negativo para la actividad clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas y no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. In vitro, con células de mamíferos, brexpiprazol fue clastogénico, pero solo en dosis que inducían citotoxicidad. Según el peso de la evidencia, no se considera que brexpiprazol presente un riesgo genotóxico para los humanos. Trastornos de la fertilidad: Se trataron ratas hembra con dosis orales de 0.3, 3 o 30 mg/kg/día (0.7, 7.3 y 73 veces la MRHD oral en mg/m2) antes del apareamiento con machos no tratados y continuando hasta la concepción e implantación. Se observaron irregularidades en el ciclo estral y disminución de la fertilidad con 3 y 30 mg/kg/día. Se observó una duración prolongada del emparejamiento y un aumento de las pérdidas antes de la implantación con 30 mg/kg/día. Se trataron ratas macho con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7.3, 24 y 240 veces la MRHD oral en mg/m2) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días de apareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento ni en los índices de fertilidad de los machos con ninguna dosis de brexpiprazol.
Posología:Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada de brexpiprazol como tratamiento adyuvante del TDM en adultos es de 0.5 mg o 1 mg 1 vez al día. Titular a 1 mg 1 vez al día, luego hasta la dosis objetivo de 2 mg 1 vez al día. Los aumentos de dosis deben ocurrir a intervalos semanales según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Se debe reevaluar al paciente periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento. Tratamiento de la esquizofrenia (adultos y pacientes pediátricos a partir de los 13 años): Adultos: La dosis inicial recomendada es de 1 mg 1 vez al día los días 1 a 4. Titular a 2 mg 1 vez al día del día 5 al día 7. El día 8, la dosis puede ser incrementada a la máxima dosis recomendada de 4 mg según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis objetivo recomendada de brexpiprazol es de 2 mg a 4 mg 1 vez al día. Pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad): La dosis inicial recomendada es de 0.5 mg 1 vez al día en los días 1 a 4. Titular a 1 mg 1 vez al día del día 5 al día 7, luego a 2 mg el día 8 según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. Los aumentos de dosis semanales se pueden realizar en incrementos de 1 mg. La dosis objetivo recomendada de brexpiprazol es de 2 mg a 4 mg 1 vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg. Dosis recomendada para la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: La dosis inicial recomendada es de 0.5 mg 1 vez al día los días 1 a 7. Aumente la dosis los días 8 al 14 a 1 mg 1 vez al día, y el día 15 a 2 mg 1 vez al día. La dosis objetivo recomendada es de 2 mg 1 vez al día. La dosis se puede aumentar hasta la dosis diaria máxima recomendada de 3 mg 1 vez al día después de al menos 14 días, según la respuesta clínica y la tolerabilidad. Posología en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Para pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥ 7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer y de 3 mg 1 vez al día para pacientes con esquizofrenia. Insuficiencia renal: Para pacientes con insuficiencia renal moderada, grave o terminal (aclaramiento de creatinina ClCr < 60 ml/minuto), la dosis máxima recomendada es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer y de 3 mg 1 vez al día para pacientes con esquizofrenia. Metabolizadores lentos de CYP2D6 y para uso concomitante con inhibidores o inductores de CYP: Se recomiendan ajustes de dosis en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de citocromo P450 (CYP) 2D6 y en pacientes que toman concomitantemente inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de CYP2D6 o inductores potentes de CYP3A4 (consulte la Tabla 1). Si se suspende el fármaco coadministrado, ajuste la dosis de brexpiprazol a su nivel original. Si se suspende el inductor de CYP3A4 coadministrado, reduzca la dosis de brexpiprazol al nivel original durante 1 a 2 semanas. Tabla 1. Modificaciones de la dosis de brexpiprazol para metabolizadores lentos CYP2D6 y para el uso concomitante con inhibidores de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 o inductores de CYP3A4: Factores: Dosis ajustada. Metabolizadores lentos CYP2D6: Metabolizadores lentos CYP2D6: Administrar la mitad de la dosis recomendada. Metabolizadores lentos CYP2D6 que toman inhibidores potentes/moderados CYP3A4: Administrar la cuarta parte de la dosis recomendada. Pacientes que toman inhibidores CYP2D6 y/o inhibidores CYP3A4: Inhibidores potentes CYP2D6: Administrar la mitad de la dosis recomendada. Inhibidores potentes CYP3A4: Administrar la mitad de la dosis recomendada. Inhibidores potentes/moderados CYP2D6 con inhibidores potentes/moderados CYP3A4: Administrar la cuarta parte de la dosis recomendada. Pacientes que toman inductores CYP3A4: Inductores potentes CYP3A4: Duplique la dosis habitual durante 1 a 2 semanas. Forma de administración: Vía oral. Los comprimidos deben tomarse 1 vez al día con o sin alimentos.
Efectos Colaterales:Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en Advertencias: Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes. Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia. Síndrome neuroléptico maligno (SNM). Discinesia tardía. Cambios metabólicos. Juego patológico y otras conductas compulsivas. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Hipotensión ortostática y síncope. Caídas. Convulsiones. Desregulación de la temperatura corporal. Disfagia. Potencial de deterioro cognitivo y motor. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Trastorno depresivo mayor: La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 1054 pacientes adultos (18 a 65 años de edad) diagnosticados con TDM que participaron en 2 ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en los que brexpiprazol fue administrado en dosis de 1 mg a 3 mg diarios como tratamiento adyuvante a la continuación de la terapia antidepresiva. Los pacientes en el grupo de placebo continuaron recibiendo terapia antidepresiva. Las reacciones adversas asociadas con el uso adyuvante de brexpiprazol (incidencia del 2 % o mayor e incidencia de brexpiprazol adyuvante mayor que el placebo adyuvante) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con TDM) se muestran en la Tabla 4.
Entre las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 2 % en los pacientes tratados con brexpiprazol más un AD, las incidencias de acatisia e inquietud aumentaron con los aumentos de dosis. Esquizofrenia: La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 852 pacientes adultos (18 a 65 años de edad) diagnosticados con esquizofrenia que participaron en 2 ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en los que se administró brexpiprazol en dosis diarias de 1 mg, 2 mg y 4 mg. Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia del 2 % o mayor e incidencia de brexpiprazol mayor que el placebo) durante ensayos a corto plazo (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con esquizofrenia se muestran en la Tabla 5.
Agitación asociada con demencia debida a enfermedad de Alzheimer: Se evaluó la seguridad de brexpiprazol en 503 pacientes (de 51 a 90 años de edad), con un diagnóstico probable de agitación asociada con demencia debida a enfermedad de Alzheimer, que participaron en 2 estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, en los que se administró brexpiprazol en dosis diarias de 2 mg a 3 mg. Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia ≥ 2 % y mayor que el placebo) durante los estudios clínicos de dosis fija de 12 semanas en pacientes geriátricos para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer se muestran en la Tabla 6. Tabla 6. Reacciones adversas en ≥ 2 % de los pacientes tratados con brexpiprazol y mayores que con placebo en estudios agrupados de 12 semanas de agitación a dosis fija controlada con placebo asociados con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer: Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis, infección del tracto urinario. Trastornos del sistema nervioso: Mareos1, dolor de cabeza, somnolencia2. Trastornos psiquiátricos: Insomnio3. 1 Incluye vértigo. 2 Incluye somnolencia. 3 Incluye insomnio inicial. Síntomas extrapiramidales: Tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo acatisia, fue del 6 % en los pacientes tratados con brexpiprazol más AD frente al 3 % en los pacientes tratados con placebo más AD. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol más AD fue del 9 % frente al 2 % en los pacientes tratados con placebo más AD. En los estudios de TDM controlados con placebo de 6 semanas de duración, se recopilaron objetivamente datos mediante la Escala de Simpson-Angus (SAS) para los SEP, la Escala de Barnes para la acatisia (BARS) para la acatisia y la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) para la discinesia. El cambio medio con respecto al valor inicial en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol más AD en las escalas SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol más AD que en los pacientes tratados con placebo más AD para la BARS (4 % frente al 0.6 %) y la SAS (4 % frente al 3 %). Esquizofrenia: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluyendo acatisia, fue del 5 % en los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 4 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6 % frente al 5 % en los pacientes tratados con placebo. En los estudios de esquizofrenia a dosis fija, controlados con placebo y de 6 semanas de duración en adultos, se recopilaron datos objetivamente mediante la Escala de Calificación de Simpson-Angus (SAS) para SEP, la Escala de Calificación de Acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) para discinesia. El cambio medio con respecto al valor inicial en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol en las escalas SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que pasaron de valores normales a anormales fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol que en los pacientes tratados con placebo para las escalas BARS (2 % frente a 1 %) y SAS (7 % frente a 5 %). Agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluyendo acatisia, fue del 3 % en los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 2 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 1 % frente al 0 % en los pacientes tratados con placebo. En los estudios de dosis fija, controlados con placebo y de 12 semanas de duración sobre la agitación asociada a la demencia por enfermedad de Alzheimer, se recopilaron objetivamente datos de la Escala de Calificación de Simpson-Angus (SAS) para SEP, la Escala de Calificación de Acatisia de Barnes (BARS) para la acatisia y la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) para la discinesia. El cambio medio con respecto al valor inicial en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol en las escalas SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol que en los pacientes tratados con placebo en la escala SAS (6 % frente al 2 %). Distonía: Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen espasmos de los músculos del cuello, que a veces progresan a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir en dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes. Pacientes pediátricos (13 a 17 años de edad): En un estudio abierto de 2 años en curso en pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad con esquizofrenia, en el que se evaluó la seguridad en 194 pacientes de los cuales 140 recibieron brexpiprazol durante al menos 6 meses. Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos para este grupo de edad fueron generalmente similares a las observadas en pacientes adultos. Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización de brexpiprazol: A continuación, se muestran otras reacciones adversas (≥ 1 % de frecuencia y mayor que el placebo) dentro de los ensayos a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con TDM y esquizofrenia. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) ya enumeradas en tablas anteriores o en otra parte de la información de prescripción, 2) para las cuales la causa de un fármaco era remota, 3) que fueron tan generales que no dieron información, 4) que no se consideró que tener implicaciones clínicamente significativas, o 5) que ocurrió a una tasa igual o menor que el placebo. Trastornos oculares: Visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, sequedad de boca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia. Infecciones e infestaciones: Infecciones del tracto urinario. Estudios complementarios: Aumento de prolactina en sangre. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia. Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales, insomnio. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Hiperhidrosis. Experiencia posterior a la comercialización: Se ha identificado la siguiente reacción adversa durante el uso posterior a la aprobación de brexpiprazol. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Cualquier notificación de reacciones adversas, aunque estas sean conocidas, puede contribuir a detectar problemas relacionados con el uso de los medicamentos. Se invita a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@adium.com.ar o a través del siguiente enlace https://adium.creoscro.com/Safety/PublicGeneral y/o al Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente enlace: https://vigiflow-eforms.who-umc.org/ar/medicamentos
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a brexpiprazol o a cualquiera de sus componentes. Las reacciones han incluido erupción cutánea, hinchazón facial, urticaria y anafilaxia.
Advertencias:Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con medicamentos fue de alrededor del 4.5 %, en comparación con una tasa de alrededor del 2.6 % en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser de naturaleza cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía). Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes: En análisis combinados de ensayos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77 000 pacientes adultos y más de 4400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y conductas suicidas en pacientes de 24 años de edad y menores fue mayor en los pacientes tratados con antidepresivos que en los pacientes tratados con placebo. Las diferencias fármaco-placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1000 pacientes tratados se proporcionan en la Tabla 2. No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de los fármacos antidepresivos sobre el suicidio.
Se desconoce si el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de los 4 meses. Sin embargo, existe evidencia sustancial de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM de que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión. Se debe supervisar a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar un empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses de la terapia con medicamentos y en momentos de cambios de dosis. Se debe aconsejar a los familiares o cuidadores de los pacientes que controlen los cambios en el comportamiento y alerten al médico. Considere cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de suspender brexpiprazol, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente o que experimentan pensamientos o conductas suicidas emergentes. Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: En ensayos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio, incluyendo accidente cerebrovascular mortal. Brexpiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis sin agitación con demencia causada por enfermedad de Alzheimer. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Se ha notificado un complejo de síntomas potencialmente mortal, denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluyendo brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, sudoración y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir creatinina fosfocinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si se sospecha el desarrollo de SNM, suspenda inmediatamente brexpiprazol y administre un tratamiento y control sintomáticos intensivos. Discinesia tardía: La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. El riesgo parece ser más alto entre los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, pero no es posible predecir qué pacientes son más propensos a desarrollar el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía. El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan con la duración del tratamiento y la dosis acumulada. El síndrome puede desarrollarse después de un período de tratamiento relativamente breve, incluso en dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento. La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía. Teniendo en cuenta estas consideraciones, brexpiprazol debe prescribirse de modo que se reduzca el riesgo de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes: (1) que padecen una enfermedad crónica que se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos; y (2) para quienes tratamientos alternativos, efectivos, pero potencialmente menos dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, use la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesarios para producir una respuesta clínica satisfactoria. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que recibe brexpiprazol, se debe considerar la suspensión del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con brexpiprazol a pesar de la presencia del síndrome. Cambios metabólicos: Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo brexpiprazol, han causado cambios metabólicos, como hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase hasta la fecha producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha informado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido informes de hiperglucemia en pacientes tratados con brexpiprazol. Evalúe la glucemia en ayunas antes o poco después del inicio y controle periódicamente durante el tratamiento con la medicación antipsicótica a largo plazo. Dislipidemia: Los antipsicóticos atípicos provocan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtenga un perfil lipídico en ayunas al inicio y controle periódicamente durante el tratamiento. Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo brexpiprazol. Controle el peso al inicio del tratamiento y con frecuencia a partir de entonces. Cuando se trata a pacientes pediátricos, se debe controlar y evaluar el aumento de peso frente al esperado para un crecimiento normal. Juego patológico y otros comportamientos compulsivos: Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar deseos intensos, en particular por el juego, y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman brexpiprazol. Otros impulsos compulsivos, informados con menos frecuencia, incluyen impulsos sexuales, ir de compras, comer o atracones de comida y otros comportamientos impulsivos o compulsivos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los prescriptores pregunten a los pacientes o a sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de impulsos de juego nuevos o intensos, impulsos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas u otros impulsos durante el tratamiento con brexpiprazol. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que las urgencias cesaron cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden causar daño al paciente y a otros si no se reconocen. Considere reducir la dosis o suspender el medicamento si un paciente desarrolla tales impulsos. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Se han notificado leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha notificado agranulocitosis (incluyendo casos mortales) con otros agentes de esta clase. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) o un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con RGB o RAN bajos preexistentes o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos, realice un hemograma completo con frecuencia durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción de brexpiprazol al primer signo de una disminución clínicamente significativa en RGB en ausencia de otros factores causales. Se debe controlar a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa en busca de fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratarlos de inmediato si se presentan tales síntomas o signos. Se debe discontinuar el tratamiento con brexpiprazol en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3 y siga su RGB hasta la recuperación. Hipotensión ortostática y síncope: Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante la titulación de la dosis inicial y al aumentar la dosis. En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol más un antidepresivo (AD) en comparación con pacientes tratados con placebo más un AD incluyó: mareos (2 % frente a 2 %) e hipotensión ortostática (0.1% frente a 0 %). En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con los pacientes que recibieron placebo incluyeron: mareos (2 % versus 2 %), hipotensión ortostática (0.4 % versus 0.2 %) y síncope (0.1 % versus 0 %). En estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas en pacientes con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con los pacientes tratados con placebo incluyeron mareos (3 % versus 3 %), hipotensión ortostática (1 % versus 1 %) y síncope (0.2 % versus 0.8 %). Se deben monitorear los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (p. ej., pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. Brexpiprazol no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización. Caídas: Los antipsicóticos, incluyendo brexpiprazol, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. En los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, realice las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de manera recurrente para los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo. Convulsiones: Al igual que otros medicamentos antipsicóticos, brexpiprazol puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que reducen el umbral convulsivo. Las condiciones que reducen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes mayores. Desregulación de la temperatura corporal: Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central. Utilice brexpiprazol con precaución en pacientes que puedan experimentar estas condiciones. Disfagia: Con el uso de fármacos antipsicóticos se han asociado alteración de la motilidad esofágica y aspiración. Los medicamentos antipsicóticos, incluyendo brexpiprazol, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración. Potencial de deterioro cognitivo y motor: Brexpiprazol, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM, se notificó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia) en el 4 % de los pacientes tratados con brexpiprazol más AD en comparación con el 1 % de los pacientes tratados con placebo más AD. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, se notificó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia) en el 5 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con el 3 % de los pacientes tratados con placebo. En los estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, se informó somnolencia (incluida sedación) en el 3 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con el 1 % de los pacientes tratados con placebo. Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo los vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con brexpiprazol no les afecta negativamente.
Precauciones:Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con brexpiprazol en mujeres embarazadas. Sin embargo, los recién nacidos cuyas madres están expuestas a fármacos antipsicóticos, como brexpiprazol, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción animal, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazol a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis de hasta 73 y 146 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 4 mg/día en mg/m2. Sin embargo, cuando se administró brexpiprazol a ratas preñadas durante el período de organogénesis hasta la lactancia, la cantidad de muertes perinatales de crías aumentó con las dosis de 73 veces la MRHD. Se han informado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación, en recién nacidos cuyas madres estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en gravedad. Algunos neonatos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Se debe supervisar a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y tratar los síntomas adecuadamente. Lactancia: No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazol en la leche humana, los efectos de brexpiprazol en el lactante o los efectos de brexpiprazol en la producción de leche. Brexpiprazol está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna se deben considerar junto con la necesidad clínica de brexpiprazol de la madre y cualquier efecto adverso potencial en el lactante a causa de brexpiprazol o de la afección materna subyacente. Uso pediátrico: Esquizofrenia: Se ha establecido la seguridad y eficacia de brexpiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes pediátricos de 13 años de edad y mayores. El uso de brexpiprazol en esta población está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos con esquizofrenia, datos farmacocinéticos de adultos y pacientes pediátricos y datos de seguridad en pacientes pediátricos de 13 a 17 años de edad. Trastorno depresivo mayor: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos [ver Advertencias]. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de eficacia de brexpiprazol no incluyeron pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y otras terapias con medicamentos. Según los resultados de un ensayo de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética, la farmacocinética de la administración oral 1 vez al día de brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días) como terapia adjunta en el tratamiento de pacientes de edad avanzada (70 a 85 años) con TDM fueron comparables a los observados en pacientes adultos con TDM. Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencias]. Metabolizadores lentos de CYP2D6: Se recomienda ajustar la dosis en metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6 porque estos pacientes tienen concentraciones de brexpiprazol más altas que los metabolizadores normales de CYP2D6. Aproximadamente el 8 % de los caucásicos y del 3 al 8 % de los negros/afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos de CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos [ver Posología]. Insuficiencia hepática: Se debe reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación ChildPugh ≥ 7). Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave por lo general tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con una función hepática normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con brexpiprazol [ver Posología]. Insuficiencia renal: Se debe reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave o terminal (CrCl < 60 ml/minuto). Los pacientes con insuficiencia renal y CrCl <60 ml/minuto, tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con brexpiprazol [ver Posología]. Otras poblaciones específicas: No es necesario ajustar la dosis de brexpiprazol en función del sexo, la raza o el tabaquismo del paciente. Abuso: Los animales a los que se les dio acceso a brexpiprazol no se autoadministraron el fármaco, lo que sugiere que brexpiprazol no tiene propiedades gratificantes. Dependencia: Los seres humanos y los animales que recibieron la administración crónica de brexpiprazol no demostraron ningún signo de abstinencia al suspender el fármaco. Esto sugiere que brexpiprazol no produce dependencia física.
Interacciones Medicamentosas:Fármacos que tienen interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol:
Fármacos que no tienen interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol: Con base en estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis de brexpiprazol cuando se administra concomitantemente con inhibidores de CYP2B6 (p. ej., ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (p. ej., omeprazol). Además, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 (p. ej., dextrometorfano), CYP3A4 (p. ej., lovastatina), CYP2B6 (p. ej., bupropión), BCRP (p. ej., rosuvastatina) o P-gp (p. ej., fexofenadina) cuando se administran de forma concomitante con brexpiprazol.
Sobredosificación: Hay experiencia limitada en ensayos clínicos con respecto a la sobredosis en humanos con brexpiprazol. El manejo de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y el manejo de los síntomas. La supervisión y el control médico estrictos deben continuar hasta que el paciente se recupere. El carbón activado oral y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados 1 hora después de ingerir brexpiprazol oral, redujeron la Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de brexpiprazol en aproximadamente un 5 % a un 23 % y un 31 % a un 39 %, respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol. No hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol. Es poco probable que la hemodiálisis sea útil porque el brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría «Ricardo Gutiérrez» Teléfono: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital «A. Posadas» Teléfono: (011) 4654 6648 / 4658 7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata Teléfono: (0221) 451 5555. Optativamente otros centros de intoxicaciones.
Conservación: Mantener a temperatura ambiente preferentemente entre 15 °C y 30 °C.
Observaciones: Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta. Mantener fuera del alcance de los niños.
Presentaciones: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos de Bremidan® 0.5, Bremidan® 1, Bremidan® 2, Bremidan® 3 y Bremidan® 4.
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