Oncológicos y Terapias Relacionadas: Citostáticos Antineoplásicos
Información farmacológica
Composición:TalveyTM 2 mg/ml: Cada frasco ampolla de 1.5 ml contiene: Talquetamab 3 mg (2 mg/ml). Excipientes: Acetato de Sodio, Ácido Acético Glacial, Sacarosa, Polisorbato 20, EDTA Disódico, Agua para Inyectable. TalveyTM 40 mg/ml: Cada frasco ampolla de 1 ml contiene: Talquetamab 40 mg (40 mg/ml). Excipientes: Acetato de Sodio, Ácido Acético Glacial, Sacarosa, Polisorbato 20, EDTA Disódico, Agua para Inyectable. Talquetamab es un anticuerpo biespecífico humanizado de inmunoglobulina G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) dirigido contra los receptores de la familia de receptores acoplados a proteína G del grupo C de 5 miembros D (GPRC5D) y receptores CD3, producido en células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante.
Acción Terapéutica: Otros anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos. Código ATC: L01FX29.
Indicaciones: TalveyTM está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario, que han recibido al menos 3 terapias previas, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad durante o después de la última terapia.
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Talquetamab es un anticuerpo biespecífico de inmunoglobulina G4 prolina, alanina, alanina (IgG4 PAA) dirigido contra GPRC5D y el receptor CD3 en células T. Talquetamab promueve una mayor citotoxicidad mediada por células T a través del reclutamiento de células T que expresan CD3 a células que expresan GPRC5D. Esto conduce a la activación de las células T e induce la lisis posterior de las células que expresan GPRC5D mediada por la perforina secretada y varias granzimas almacenadas en las vesículas secretoras de las células T citotóxicas. Basado en la expresión de GPRC5D, talquetamab se dirige particularmente a las células de mieloma múltiple, lo que reduce los posibles efectos secundarios hacia otros linajes celulares. Efectos farmacodinámicos: Dentro del primer mes de tratamiento con talquetamab, se observó activación y redistribución de linfocitos T e inducción de citocinas séricas. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de TalveyTM como monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario en un estudio de un solo grupo, abierto y multicéntrico, MonumenTAL-1, El estudio excluyó a pacientes que recibieron tratamiento de redirección de células T dentro de 3 meses, que hayan experimentado previamente un SLC de Grado 3 o más alto relacionado con algún tratamiento de redireccionamiento de células T, un trasplante alogénico de células madre dentro de los últimos 6 meses, trasplante autólogo de células madre dentro de 3 meses, accidente cerebrovascular o convulsiones dentro de los últimos 6 meses, afectación del SNC o signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas, antecedente activo o documentado de enfermedad autoinmune, con la excepción de vitíligo, dermatitis atópica de la niñez resuelta, síndrome de POEMS, amiloidosis de cadena ligera primaria y enfermedad de Graves previa que era eutiroidea con base en los síntomas clínicos y las pruebas de laboratorio durante la fase de aumento. De 143 pacientes tratados con TalveyTM 0.4 mg/kg semanalmente que no estuvieron expuestos a una terapia previa de redirección de células T, la mediana de edad fue de 67 (rango: 46 a 86) años, el 55 % eran hombres, el 90 % eran blancos y el 8 % eran de raza negra o afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 (rango: 2 a 13) terapias previas, y el 78 % de los pacientes había recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) previo. El 94 % de los pacientes fueron refractarios a su última terapia y el 74 % fueron refractarios a un IP, un agente inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38. De los 132 pacientes para los que se disponía de datos citogenéticos iniciales, los factores citogenéticos de alto riesgo (presencia de t(4:14), t(14:16) y/o del(17p)) estaban presentes en el 31 % de los pacientes. De 145 pacientes tratados con TalveyTM 0.8 mg/kg quincenalmente (cada 2 semanas) que no estuvieron expuestos a una terapia previa de redirección de células T, la mediana de edad fue de 67 años (rango: 38 a 84), el 57 % eran hombres, el 86 % eran blancos y el 6 % eran de raza negra o afroamericanos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 (rango: 2 a 17) terapias previas, y el 79 % de los pacientes había recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) previo. El 94 % de los pacientes fueron refractarios a su última terapia y el 69 % fueron refractarios a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38. De los 128 pacientes para los que se disponía de datos citogenéticos iniciales, los factores citogenéticos de alto riesgo (presencia de t(4:14), t(14:16) y/o del (17p)) estaban presentes en el 29 % de los pacientes. Los resultados de eficacia se basaron en una tasa de respuesta general determinada por la evaluación del comité de revisión independiente utilizando los criterios del IMWG. La mediana de la duración de seguimiento entre los pacientes que recibieron TalveyTM 0.4 mg/kg 1 vez a la semana fue de 18.8 meses; un estimado de 51.5 % de los sujetos con respuesta mantuvo la respuesta durante al menos 9 meses.
La mediana de la duración de seguimiento entre los pacientes que recibieron TalveyTM 0.8 mg/kg cada 2 semanas fue de 12.7 meses; un estimado de 76.3 % de los sujetos con respuesta mantuvo la respuesta durante al menos 9 meses.
Los resultados de ORR fueron consistentes en los subgrupos preespecificados, incluida la cantidad de líneas de terapia anteriores, la refractariedad a la terapia anterior y el riesgo citogenético al inicio del estudio. Inmunogenicidad: En MonumenTAL-1, 328 pacientes tratados con monoterapia de talquetamab subcutáneo a 0.4 mg/kg 1 vez a la semana o 0.8 mg/kg quincenalmente (cada 2 semanas), con o sin terapia previa de redirección de células T, fueron evaluados en cuanto a anticuerpos a talquetamab. Después del tratamiento con 0.4 mg/kg 1 vez a la semana o 0.8 mg/kg (cada 2 semanas), 106 de 328 pacientes (32.3 %) desarrollaron anticuerpos contra talquetamab. El número limitado de sujetos positivos para anticuerpos anti talquetamab (ADA) y la falta de información sobre los ADA neutralizantes impiden sacar una conclusión definitiva sobre el efecto de los ADA neutralizantes en los parámetros clínicos. Propiedades farmacocinéticas: Dosis semanal de 0.4 mg/kg: Talquetamab exhibió una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis después de la administración subcutánea en un rango de dosis de 0.005 a 0.8 mg/kg semanales (0.0125 a 2 veces la dosis semanal recomendada de 0.4 mg/kg). La relación de acumulación media entre la 1.ª y la 7.ª dosis semanal de talquetamab 0.4 mg/kg fue 3.9 y 4.5 veces mayor para la Cmáx y el AUCtau, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de talquetamab después de la 1.ª y 7.ª dosis semanales recomendadas de 0.4 mg/kg se muestran en la Tabla 10.
Dosis quincenal de 0.8 mg/kg: Talquetamab exhibió una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis después de la administración subcutánea en un rango de dosis de 0.8 mg/kg a 1.2 mg/kg quincenalmente (1.0 a 1.5 veces la dosis quincenal recomendada de 0.8 mg/kg). La relación de acumulación media entre la 1.ª y la 5.ª dosis quincenal de talquetamab 0.8 mg/kg fue 2.3 y 2.2 veces mayor para la Cmáx y el AUCtau, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de talquetamab después de la 1.ª y 5.ª dosis quincenal recomendada de 0.8 mg/kg se muestran en la Tabla 11.
Absorción: Según el modelo farmacocinético poblacional, el valor típico de la biodisponibilidad de talquetamab fue del 62 % cuando se administró por vía subcutánea en relación con la dosis intravenosa. Con un régimen de dosis semanal de 0.4 mg/kg, la mediana (rango) Tmáx de talquetamab después de la 1.ª y 7.ª dosis de tratamiento fue de 3 (1 a 8) días y 2 (1 a 6) días, respectivamente. Con un régimen de posología quincenal (cada 2 semanas) de 0.8 mg/kg, la mediana (rango) Tmáx de talquetamab después de la 1.a y 5.a dosis de tratamiento fue de 3 (2 a 14) días y 3 (1 a 8) días, respectivamente. Distribución: Según el modelo farmacocinético poblacional, el valor típico del volumen de distribución fue de 4.3 l (22 % CV [coeficiente de variación]) para el compartimento central y de 5.8 l (83 % CV) para el compartimento periférico. Eliminación: Talquetamab exhibió una depuración tanto lineal independiente del tiempo como dependiente del tiempo. Según el modelo farmacocinético poblacional y los parámetros post hoc de los participantes que recibieron dosis subcutáneas (N=392), la depuración total mediana es de 1.64 l/día en el tratamiento inicial y de 0.80 l/día en el estado estacionario. La depuración dependiente del tiempo representó el 48.8 % del total de la depuración total en el tratamiento inicial y luego disminuyó exponencialmente a <5 % alrededor de la semana 16. El perfil de concentración-tiempo en la semana 16 alcanzaría el 90 % de la concentración en estado estacionario para los regímenes de 0.4 mg/kg semanales y 0.8 mg/kg quincenales. La mediana de la vida media de la fase terminal fue de 7.56 días en el tratamiento inicial y de 12.2 días en el estado estacionario. Poblaciones especiales: El análisis farmacocinético incluye 86 % de raza blanca (n=424), 9 % de raza negra (n=43), 2.2 % de raza asiática (n=11) y 2.8 % otros (n=14). Con base en el análisis de PK poblacional, la raza u origen étnico, el sexo y el peso corporal (rango: 40 a 143 kg) no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de talquetamab. Población pediátrica: No se ha investigado la farmacocinética de TalveyTM en pacientes pediátricos de 17 años de edad y menores. Población de edad avanzada: Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad (33 a 86 años) no influyeron en la farmacocinética de talquetamab. Solo datos limitados estaban disponibles para pacientes ≥ 85 años de edad (ver tabla 12).
Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales de talquetamab en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la insuficiencia renal leve (60 ml/min ≤ tasa de filtración glomerular absoluta (GFR) <90 ml/min) o moderada (30 ml/min ≤ GFR absoluto <60 ml/min) no influyó significativamente en la farmacocinética de talquetamab. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales de talquetamab en pacientes con insuficiencia hepática. Usando la clasificación NCI, los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total>1 a 1.5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) y cualquier aspartato aminotransferasa (AST), o bilirrubina total ≤ULN y AST>ULN) no influyeron significativamente en la farmacocinética de talquetamab. Hay datos (n=2) disponibles en participantes con insuficiencia hepática moderada, mientras que no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. Datos preclínicos sobre seguridad: Una molécula herramienta fue bien tolerada en los estudios de toxicidad general en monos cynomolgus, pero los resultados de estos estudios realizados con monos sanos normales pueden tener una traducibilidad limitada a los pacientes con mieloma múltiple. Carcinogenicidad y mutagenicidad: No se realizaron estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o genotóxico de talquetamab. Toxicología reproductiva y fertilidad: No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos de talquetamab en la reproducción y el desarrollo fetal. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de talquetamab sobre la fertilidad.
Posología: El tratamiento con TalveyTM debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. TalveyTM debe ser administrado por un profesional de la salud con personal médico adecuadamente formado y con el equipamiento médico apropiado para manejar reacciones graves, incluido el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y toxicidad neurológica, incluyendo el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en Posología). Los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar antes de cada dosis de TalveyTM durante la fase escalonada de la dosis (ver Tabla 1). TalveyTM debe ser administrado por vía subcutánea con un esquema posológico semanal o quincenal (cada 2 semanas) según la Tabla 1. Los pacientes que reciben talquetamab de acuerdo con el esquema posológico semanal de 0.4 mg/kg y han alcanzado una respuesta clínica adecuada confirmadas en al menos 2 evaluaciones consecutivas de la enfermedad, pueden ser considerados para cambiar al esquema posológico quincenal de 0.8 mg/kg.
Se debe indicar a los pacientes que permanezcan cerca de un centro sanitario y se les debe controlar durante 48 horas después de la administración de todas dosis de TalveyTM dentro de la fase escalonada para detectar signos y síntomas del SLC e ICANS (ver Advertencias y precauciones). Duración del tratamiento: Los pacientes deben ser tratados con TalveyTM hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Tratamiento previo: Los siguientes medicamentos previos al tratamiento se deben administrar de 1 a 3 horas antes de cada dosis de TalveyTM durante la fase escalonada para reducir el riesgo de SLC (ver Advertencias y precauciones). Corticosteroides (dexametasona 16 mg o equivalente, por vía oral o intravenosa). Antihistamínicos (difenhidramina 50 mg o equivalente, por vía oral o intravenosa). Antipiréticos (paracetamol 650 a 1000 mg o equivalente, por vía oral o intravenosa). Los medicamentos previos al tratamiento deben administrarse antes de las dosis posteriores en los pacientes que repiten dosis dentro de la fase escalonada de TalveyTM debido a retrasos en la dosis (consultar la Tabla 2) o para pacientes que experimentaron SLC (consultar la Tabla 3). Prevención de infección: Antes de comenzar el tratamiento con TalveyTM, debe considerarse la profilaxis para la prevención de infecciones, de acuerdo con las directrices institucionales locales. Retrasos en la administración de la dosis: Si una dosis de TalveyTM se retrasa, se debe reiniciar el tratamiento según las recomendaciones enumeradas en la Tabla 2, y se debe reanudar el esquema posológico semanal o quincenal (cada 2 semanas) en consecuencia (ver Posología). Los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar antes de reiniciar TalveyTM y los pacientes se deben controlar después de la administración de TalveyTM (ver Posología y forma de administración).
Modificaciones de la dosis por reacciones adversas: Pueden requerirse retrasos de la dosis para manejar las toxicidades relacionadas con TalveyTM (ver Advertencias y precauciones). Ver la Tabla 2 para las recomendaciones sobre el reinicio de Talvey después de un retraso en la administración de la dosis. Ver las Tablas 3 y 4 para las acciones recomendadas para el manejo de SLC e ICANS. Ver la Tabla 5 para las modificaciones de las dosis recomendadas para otras reacciones adversas. Síndrome de liberación de citocinas (SLC): Se debe identificar el SLC en función de la presentación clínica (ver Advertencias y precauciones). Se debe evaluar y tratar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si se sospecha SLC, suspenda TalveyTM hasta que se resuelva el SLC y abordar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 3. Administrar terapia de apoyo para el SLC, que puede incluir cuidados intensivos para SLC grave o potencialmente mortal. Considerar pruebas de laboratorio para controlar la coagulación intravascular diseminada (CID), los parámetros hematológicos, así como la función pulmonar, cardíaca, renal y hepática.
Toxicidad neurológica, incluyendo ICANS: Ante el primer signo de toxicidad neurológica, incluyendo ICANS, suspender TalveyTMTM y considerar una evaluación neurológica. Descartar otras causas de síntomas neurológicos. Proporcionar tratamiento de apoyo, que puede incluir cuidados intensivos, para el ICANS grave o potencialmente mortal. Las recomendaciones sobre el abordaje de ICANS se resumen en la Tabla 4.
Otras reacciones adversas: Las modificaciones de dosis recomendadas para otras reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 5.
Poblaciones especiales: Población pediátrica: No existe un uso relevante de TalveyTM en la población pediátrica en el tratamiento del mieloma múltiple. Población de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Propiedades farmacocinéticas). Forma de administración: TalveyTM es para uso subcutáneo. El volumen requerido de TalveyTM debe inyectarse en el tejido subcutáneo del abdomen (sitio de inyección preferido). De manera alternativa, TalveyTM puede inyectarse en el tejido subcutáneo en otros sitios (por ejemplo, el muslo). Si se requieren múltiples inyecciones, las inyecciones de TalveyTM deben estar al menos a 2 cm de distancia. TalveyTM no debe inyectarse en tatuajes o cicatrices o áreas en que la piel esté roja, con moretones, sensible, dura o no intacta. Ver Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones para consultar las indicaciones de manipulación del medicamento antes de la administración.
Modo de Empleo:Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Los frascos ampolla de 2 mg/ml y 40 mg/ml de TalveyTM se suministran como solución inyectable lista para usar que no necesita dilución antes de la administración. Los frascos ampolla de TalveyTMTM de diferentes concentraciones no deben combinarse para alcanzar la dosis de tratamiento. Utilizar la técnica aséptica para preparar y administrar TalveyTM. Preparación de TalveyTM: Consultar las siguientes tablas de referencia para la preparación de TalveyTM. Utilizar la Tabla 13 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y la cantidad de frascos ampolla necesarios en función del peso corporal real del paciente para la dosis de 0.01 mg/kg utilizando el frasco ampolla de 2 mg/ml de TalveyTM.
Utilizar la Tabla 15 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y la cantidad de frascos ampolla necesarios en función del peso corporal real del paciente para la dosis de 0.4 mg/kg utilizando el frasco ampolla de 40 mg/ml de TalveyTM.
Utilizar la Tabla 16 para determinar la dosis total, el volumen de inyección y la cantidad de frascos ampolla necesarios en función del peso corporal real del paciente para la dosis de 0.8 mg/kg utilizando el frasco ampolla de 40 mg/ml de TalveyTM.
Verificar que la solución inyectable de TalveyTM sea de incolora a amarillo claro. No usar si la solución está decolorada, turbia o si hay partículas extrañas presentes. Retirar el frasco ampolla de TalveyTM de la concentración adecuada del almacenamiento refrigerado (2 °C a 8 °C) y equilibre a temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) durante al menos 15 minutos. No calentar el frasco ampolla de TalveyTM de otra forma. Una vez equilibrado, agitar suavemente el frasco ampolla durante aproximadamente 10 segundos para mezclar. No agitar. Extraer el volumen de inyección requerido de TalveyTM del frasco ampolla o frascos ampolla en una jeringa del tamaño adecuado utilizando una aguja de transferencia. Cada volumen de inyección no debe superar los 2.0 ml. Dividir las dosis que requieren más de 2.0 ml por igual en múltiples jeringas. TalveyTM es compatible con agujas de inyección de acero inoxidable y material de jeringa de polipropileno o policarbonato. Reemplazar la aguja de transferencia con una aguja para inyección del tamaño adecuado. Si la jeringa preparada es almacenada en la heladera, permitir que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la administración. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Efectos Colaterales:Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes fueron SLC (77 %), disgeusia (72 %), hipogammaglobulinemia (67 %) trastornos ungueales (56 %), dolor musculoesquelético (48 %), anemia (47 %), trastornos cutáneos (43 %), fatiga (43 %), disminución del peso (40 %), erupción cutánea (39 %), sequedad bucal (36 %), neutropenia (35 %), pirexia (33 %), xerosis (32 %), trombocitopenia (30 %), infección del tracto respiratorio superior (29 %), linfopenia (27 %), disfagia (24 %), diarrea (25 %), prurito (23 %), tos (23 %), dolor (22 %), disminución del apetito (22%) y cefalea (20 %). Las reacciones adversas serias notificadas en pacientes incluyeron SLC (13 %), pirexia (5 %), ICANS (3.8 %), sepsis (3.8 %), COVID-19 (3.2 %), infección bacteriana (2.4 %), neumonía (2.4 %), infección viral (2.4 %), neutropenia (2.1 %) y dolor (2.1 %). Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron ICANS (1.1 %) y disminución del peso (0.9 %). Tabla de reacciones adversas: La seguridad de TalveyTM se evaluó en 339 pacientes adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario, incluidos los pacientes tratados con TalveyTM en el régimen de dosis recomendado con o sin una terapia previa de redirección de células T, tratados con TalveyTM en el régimen de dosis recomendado en MonumenTAL-1. La mediana de duración del tratamiento fue de 7.4 (rango: 0.0 a 32.9) meses. La Tabla 7 resume las reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron TalveyTM. Los datos de seguridad de TalveyTM también fueron evaluados en toda la población tratada (N=501) sin reacciones adversas adicionales identificadas. Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se enumeran a continuación por categoría de frecuencia. La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad descendiente.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Síndrome de liberación de citocinas: En MonumenTAL-1 (N=339), se produjo SLC en el 77 % de los pacientes. La mayoría de los eventos fueron de Grado 1 o 2, y los eventos de Grado 3 ocurrieron en el 1.5 % de los pacientes. El 31 % de los pacientes experimentó más de 1 evento de SLC. La mayoría de los eventos ocurrieron durante la fase escalonada después de la dosis de 0.01 mg/kg (29 %), la dosis de 0.06 mg/kg (44 %), la dosis de 0.3 mg/kg (para pacientes que recibieron posología quincenal [cada 2 semanas]; 33 %), o la dosis inicial del tratamiento (0.4 mg/kg [30 %] o 0.8 mg/kg [12 %]). Menos del 4 % de los eventos de SLC ocurrieron a partir de la semana 5; todos los eventos fueron de Grado 1. La mediana de tiempo hasta la aparición de SLC fue de 27 horas desde la última dosis, el 91 % de los eventos ocurrieron dentro de las 48 horas desde la última dosis y la mediana de duración fue de 17 horas. Se usó tocilizumab, corticosteroides, y tocilizumab en combinación con corticoesteroides para tratar el SLC en el 39 %, el 5 % y 3.5 % de los eventos de SLC, respectivamente. Los signos y síntomas clínicos del SLC pueden incluir, pero no estar limitados a, pirexia (76 %), hipotensión (15 %), escalofríos (12 %), hipoxia (7 %), cefalea (4.7 %), taquicardia (5 %) y elevación de transaminasas (aspartato aminotransferasa [1.5 %] y alanina aminotransferasa [0.9 %]). Toxicidades neurológicas: En MonumenTAL-1 (N=339), se reportaron toxicidades neurológicas en el 29 % de los pacientes que recibieron TalveyTM. Los eventos de toxicidad neurológica fueron de Grado 1 (17 %), de Grado 2 (11 %), de Grado 3 (2.3 %) o de Grado 4 (0.3 %). El evento de toxicidad neurológica notificado con mayor frecuencia fue cefalea (9 %). ICANS se recopiló únicamente para la Fase 2 en MonumenTAL-1, de los 265 pacientes en la Fase 2, ICANS ocurrió en el 9.8 % (n=26) de los pacientes. La mayoría de los eventos fueron de Grado 1 o 2, y los eventos de Grado 3 y 4 ocurrieron en el 2.3 % de los pacientes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes notificadas de ICANS fueron estado de confusión (3.8 %), desorientación (1.9 %), somnolencia (1.9 %) y nivel de consciencia deprimido (1.9 %). El 68 % fueron concurrentes con SLC (durante o en los 7 días posteriores a la resolución del SLC). El 3 % de los pacientes experimentó más de 1 evento de ICANS. Además, se notificó un evento fatal de ICANS en MonumenTAL-1. La mayoría de los pacientes experimentaron ICANS durante la fase de aumento después de la dosis de 0.01 mg/kg, la dosis de 0.06 mg/kg o la dosis de tratamiento inicial (0.4 mg/kg y 0.8 mg/kg) (3 % cada uno). La mediana de tiempo hasta el inicio del ICANS fue de 28 horas desde la última dosis, el 68 % de los eventos comenzaron en las 48 horas posteriores a la última dosis, 32 % de los eventos ocurrieron luego de 48 horas, y la mediana de duración del ICANS fue de 9 horas. Toxicidad oral: En MonumenTAL-1 (N=339), 78 % de los pacientes presentó eventos de Grado 1 o 2, y ocurrieron eventos de Grado 3 en 2 % de los pacientes. Se reportaron eventos de toxicidad oral que incluyeron disgeusia, boca seca, disfagia y estomatitis. Infecciones graves: En MonumenTAL-1 (N = 339), se produjeron infecciones de Grado 3 o Grado 4 en el 19 % de los pacientes, infecciones mortales en el 1.5 % de los pacientes -neumonía por COVID-19, septicemia fúngica, infección y shock séptico-. La infección de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia ≥ 2 %) fue neumonía. Se observó neutropenia febril en 1 % de los pacientes y 1.2 % experimentó neutropenia febril seria. Consultar la sección Advertencias y precauciones para conocer la guía de monitoreo y gestión. Hipogammaglobulinemia: Se han notificado valores posbasales de IgG de menores a 500 mg/dl, consistentes con hipogammaglobulinemia en 64 % de los pacientes tratados con talquetamab en el esquema posológico de 0.4 mg/kg 1 vez a la semana, 66 % de los pacientes en el esquema posológico de 0.8 mg/kg cada 2 semanas y en 71 % de los pacientes con tratamiento previo de redireccionamiento de células T (consultar la sección Advertencias y precauciones). Reacciones cutáneas: En MonumenTAL-1 (N=339), la mayoría de los casos de exantema cutáneo fueron de Grado 1 o 2, y los eventos de Grado 3 ocurrieron en el 3.5 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta el inicio a partir de la primera dosis de tratamiento para el exantema fue de 22 días. La mayoría de las toxicidades sin exantema cutáneo fueron de Grado 1 o 2, y ocurrió prurito de Grado 3 en 0.3 % de los pacientes. Ocurrieron trastornos ungueales en 56 % de los pacientes y fueron de Grado 1 o 2. Consultar la sección Advertencias y precauciones para conocer la guía de gestión. Notificación de presuntas reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento con posterioridad a su autorización. Esto permite un monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Advertencias:Síndrome de liberación de citocinas (SLC): En pacientes que reciben TalveyTM puede ocurrir SLC, incluyendo reacciones potencialmente mortales o mortales (ver Reacciones adversas). Los signos y síntomas clínicos del SLC pueden incluir, pero no estar limitados a, pirexia, hipotensión, escalofríos, hipoxia, dolor de cabeza, taquicardia y transaminasas elevadas. Las complicaciones potencialmente mortales del SLC pueden incluir disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria aguda, toxicidad neurológica, insuficiencia renal y/o hepática y coagulación intravascular diseminada (CID). El tratamiento con TalveyTM se debe iniciar con esquema posológico escalonado y se deben administrar medicamentos previos al tratamiento (corticosteroides, antihistamínicos y antipiréticos) antes de cada dosis de TalveyTM durante la fase escalonada de la dosis para reducir el riesgo de SLC. Los pacientes deben ser controlados apropiadamente luego de la administración. En pacientes que experimentaron SLC después de su dosis anterior, los medicamentos previos al tratamiento se deben administrar antes de la siguiente dosis de TalveyTM (ver Posología y forma de administración). Los sujetos que experimentaron SLC de Grado 3 o mayor con algún tratamiento previo de redirección de células T fueron excluidos de los estudios clínicos. No se puede excluir que un SLC grave previo con tratamiento de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) u otros acopladores de células T pueda tener impacto en la seguridad de TalveyTM. Los potenciales beneficios del tratamiento deben ser ponderados cuidadosamente contra el riesgo de eventos neurológicos, y se debe tener mucha precaución al administrar TalveyTM a estos pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica en caso de que presenten signos o síntomas de SLC. Ante el primer signo de SLC, evaluar inmediatamente al paciente para su hospitalización e instituir el tratamiento con cuidados de apoyo, tocilizumab y/o corticosteroides, de acuerdo con la gravedad. El uso de factores mieloides de crecimiento, particularmente el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), debe evitarse durante el SLC. El tratamiento con TalveyTM se debe interrumpir hasta que se resuelva el SLC (ver Posología y forma de administración). Toxicidades neurológicas, incluyendo ICANS: Se han producido toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales, incluyendo ICANS, después del tratamiento con TalveyTM (ver Reacciones adversas). Se ha producido ICANS, incluyendo reacciones mortales, después del tratamiento con TalveyTM. El inicio de ICANS puede ser concurrente con SLC, después de la resolución de SLC o en ausencia de SLC. Los signos y síntomas clínicos de ICANS pueden incluir, pero no está limitada a, estado de confusión, nivel de conciencia deprimido, desorientación, somnolencia, letargo y bradifrenia. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos y síntomas de toxicidades neurológicas y tratados de inmediato. Aconsejar a los pacientes que busquen atención médica si se presentan signos o síntomas de toxicidades neurológicas, incluyendo ICANS. Ante la primera señal de toxicidades neurológicas, incluyendo ICANS, evaluar inmediatamente al paciente y brindar atención de apoyo según la gravedad. Los pacientes que experimenten ICANS de Grado 2 o mayor deben ser instruidos a permanecer cerca de un centro de atención médica y monitoreados en cuanto a signos y síntomas durante 48 horas después de la siguiente dosis de TalveyTM. Se debe suspender o descontinuar TalveyTM debido a ICANS y otras toxicidades neurológicas de acuerdo con la gravedad y se deben seguir las recomendaciones de manejo indicadas en la Tabla 4 (ver Posología y forma de administración). No hay datos en el uso de talquetamab en pacientes con afección del SLC por mieloma u otras patologías del SLC clínicamente relevantes como resultado de su exclusión del estudio debido al riesgo potencial de ICANS. Debido al potencial de ICANS, se debe instruir a los pacientes a evitar conducir u operar maquinaria durante la fase de aumento y durante 48 horas después de la finalización de la fase de aumento, y en el caso de una nueva aparición de algún síntoma neurológico, hasta que el síntoma se resuelva (ver Efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas). Manejo de toxicidades neurológicas: Ante el primer signo de toxicidad neurológica, incluyendo ICANS, se debe considerar una evaluación neurológica. Se deben descartar otras causas de los síntomas neurológicos. Se debe suspender TalveyTM hasta que la reacción adversa se resuelva (consultar la Tabla 4). Se deben proporcionar cuidados intensivos y tratamiento de soporte para las toxicidades neurológicas graves o potencialmente letales. Toxicidad oral: Pueden ocurrir toxicidades orales, incluyendo disgeusia, sequedad de boca, disfagia y estomatitis después del tratamiento con TalveyTM (ver Reacciones adversas). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de toxicidad oral. Aconsejar a los pacientes que busquen atención médica si se presentan signos o síntomas de toxicidad oral y brindar atención de apoyo. La atención de apoyo puede incluir agentes estimulantes de la saliva, enjuague bucal con esteroides o consulta con un nutricionista. Interrumpir el TalveyTM o considere una dosificación menos frecuente (ver Posología y forma de administración). Con el tiempo, puede producirse una pérdida de peso notable (ver Reacciones adversas). El cambio de peso debe ser monitoreado regularmente durante la terapia. La pérdida de peso clínicamente significativa debe evaluarse más a fondo. Se debe interrumpir TalveyTM o se debe considerar una dosis menos frecuente (ver Posología y forma de administración). Infecciones graves: Se han notificado infecciones graves, incluidas infecciones mortales o potencialmente mortales, en pacientes que reciben TalveyTM (ver Reacciones adversas). Los pacientes se deben controlar para detectar signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento con TalveyTM y tratarlos adecuadamente. Administrar antimicrobianos profilácticos de acuerdo con los lineamientos institucionales locales. Se debe interrumpir TalveyTM según lo indicado (ver Posología y forma de administración). Se debe indicar a los pacientes de buscar recomendación médica si se presentan signos o síntomas que sugieran una infección. Hipogammaglobulinemia: Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes que reciben TalveyTM (ver Reacciones adversas). Los niveles de inmunoglobulina deben monitorearse durante el tratamiento con TalveyTM. Se usó un tratamiento de inmunoglobulina intravenoso o subcutáneo para tratar a los pacientes con hipogammaglobulinemia. Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las directrices institucionales locales, incluyendo precauciones para las infecciones, profilaxis con antibióticos o con antivirales, y administración de reemplazo de inmunoglobulina. Citopenias: Se ha observado neutropenia, neutropenia febril y trombocitopenia de Grado 3 o 4 emergentes del tratamiento en pacientes que recibieron el TalveyTM. La mayoría de las citopenias ocurrieron durante las primeras 8 a 10 semanas. Se deben controlar los hemogramas completos al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se debe proveer atención de soporte según las directrices institucionales locales. Los pacientes con neutropenia se deben monitorear por signos de infección. Se debe suspender TalveyTM según se justifique (ver Posología y forma de administración). Reacciones cutáneas: TalveyTM puede causar reacciones cutáneas, incluyendo erupción, erupción maculopapular, eritema, erupción eritematosa, así como también trastornos ungueales (ver Reacciones adversas). Se debe controlar las reacciones cutáneas incluyendo la progresión de la erupción para una intervención temprana y el tratamiento con corticosteroides. Para erupciones de Grado 3 o mayor, o de Grado 1 o 2 con empeoramiento, se deben administrar esteroides orales. Para las reacciones cutáneas sin reacciones con exantema, se puede considerar una modificación de la dosis (consultar la Tabla 6). Para las reacciones cutáneas y trastornos ungueales, TalveyTM debe suspenderse con base en la gravedad y se deben seguir las directrices institucionales (ver Posología y forma de administración). Vacunas: La respuesta inmune a la vacuna puede reducirse al recibir TalveyTM. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos durante o después del tratamiento con TalveyTM. No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y al menos 4 semanas después del tratamiento. En caso de exposición inesperada durante el embarazo, ver Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: Se debe verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento de TalveyTM. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y por 3 meses luego de la última dosis de TalveyTM (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Excipientes: Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, es esencialmente «exento de sodio».
Precauciones:Mujeres en edad fértil/anticoncepción en las mujeres: Se debe verificar el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con TalveyTM. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de su dosis final de TalveyTM. Embarazo: No hay datos disponibles sobre el uso de TalveyTM en mujeres embarazadas o datos de animales para evaluar el riesgo de TalveyTM en el embarazo. Se conoce que la IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, talquetamab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Se desconocen los efectos de TalveyTM en el feto en desarrollo. TalveyTM no se recomienda para mujeres que están embarazadas o para mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos. Si se toma TalveyTM durante el embarazo, se puede esperar una respuesta inmunitaria reducida a las vacunas en los recién nacidos. En consecuencia, las vacunas en recién nacidos que contengan virus vivos, como la vacuna BCG, deben posponerse hasta las 4 semanas (ver Advertencias y precauciones de empleo). Lactancia: Se desconoce si talquetamab se excreta en la leche humana. Se conoce que la IgG humana se excreta en la leche humana. Por lo tanto, y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes se desconoce para TalveyTM, las pacientes no deben amamantar durante el tratamiento con TalveyTM y durante al menos 3 meses después de la última dosis. Fertilidad: No hay datos sobre el efecto de talquetamab en la fertilidad. Los efectos de talquetamab sobre la fertilidad masculina y femenina no se han evaluado en estudios con animales. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: TalveyTM posee una gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes que reciben TalveyTM corren el riesgo de tener un nivel de conciencia deprimido (ver Advertencias y precauciones). Los pacientes deben evitar conducir u operar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante y por un período de 48 horas después de finalizar el esquema posológico escalonado de TalveyTM (ver Posología y forma de administración), y en el caso de una nueva aparición de cualquier síntoma neurológico, hasta que los síntomas se resuelvan.
Interacciones Medicamentosas: No se han realizado estudios de interacción con TalveyTM. Talquetamab provoca la liberación de citocinas (ver Propiedades farmacodinámicas) que pueden suprimir la actividad de las enzimas del citocromo P450 (CYP), lo que podría dar lugar a una mayor exposición de los sustratos del CYP. Se espera que el mayor riesgo de interacción medicamento-medicamento ocurra desde el inicio de la fase escalonada de talquetamab hasta 9 días después de la primera dosis de tratamiento y durante y después del SLC (ver Advertencias y precauciones). Controlar la toxicidad o las concentraciones de medicamentos que son sustratos de CYP (por ejemplo, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) en los que cambios mínimos de concentración pueden provocar reacciones adversas graves. La dosis de los fármacos sustrato CYP concomitantes (por ejemplo, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) debe ajustarse según sea necesario.
Sobredosificación:Síntomas y signos: No se ha determinado la dosis máxima tolerada de talquetamab. En ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 1.2 mg/kg 1 vez cada 2 semanas y 1.6 mg/kg cada mes. Tratamiento: En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y se debe instituir inmediatamente un tratamiento sintomático apropiado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología de: Hospital de Pediatría «Dr. Ricardo Gutiérrez». Tel.: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital «A. Posadas». Tel.: (011) 4654 6648 y 4658 7777.
Conservación: Conservar entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Conservar en el envase original para proteger de la luz.
Observaciones: Mantener fuera del alcance de los niños.
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