Indicaciones: Bevacizumab está indicado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer metastásico de colon o recto. Bevacizumab está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. Bevacizumab está indicado, en combinación con capecitabina, para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico en los que no se considera apropiado el tratamiento con otras opciones de quimioterapia que incluyan taxanos o antraciclinas. Los pacientes que han recibido regímenes de tratamiento que contienen taxanos y antraciclinas en el entorno adyuvante en los últimos 12 meses deben ser excluidos del tratamiento con bevacizumab en combinación con capecitabina. Bevacizumab está indicado en combinación con quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas. Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado no resecable, metastásico o recidivante con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Bevacizumab está indicado en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico. Bevacizumab está indicado, en combinación con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer avanzado (estadios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO] IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario. Bevacizumab está indicado, en combinación con carboplatino y gemcitabina o en combinación con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de ovario epitelial sensible a platino tras primera recaída, carcinoma de la trompa de Falopio, o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF. Bevacizumab, en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de ovario epitelial recurrente resistente a platino, de trompa de Falopio o peritoneal primario que no hayan recibido más de 2 regímenes de quimioterapia previos y no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF. Bevacizumab está indicado, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecán, en pacientes que no puedan recibir terapia con platino, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.
Propiedades:Mecanismo de acción: Bevacizumab se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el impulsor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, e inhibe así la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. Efectos farmacodinámicos: La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino correspondiente a modelos de cáncer de xenotrasplantes en ratones inmunodeficientes dio como resultado una importante actividad antitumoral en varios tipos de cáncer humano, incluido el cáncer de colon, mama, páncreas y próstata. Se inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular. Farmacocinética: Los datos farmacocinéticos de bevacizumab provienen de 10 ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos. En todos los ensayos clínicos, bevacizumab se administró en infusión intravenosa. La velocidad de infusión se estableció según la tolerabilidad, con una duración de 90 minutos para la administración inicial. La farmacocinética de bevacizumab fue lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg. Distribución: El valor típico para el volumen central (Vc) fue de 2.73 l y 3.28 l para mujeres y hombres, respectivamente, los cuales están dentro del intervalo descrito para las IgG y otros anticuerpos monoclonales. Cuando bevacizumab se administró junto con agentes antineoplásicos, el valor típico del volumen periférico (Vp) fue de 1.69 l y 2.35 l para mujeres y hombres, respectivamente. Tras corregir en función del peso corporal, los hombres tuvieron un mayor Vc (+20 %) que las mujeres. Biotransformación: La evaluación del metabolismo de bevacizumab en conejos, tras la administración de una dosis única intravenosa de 125I-bevacizumab, indicó que su perfil metabólico era similar al esperado para una IgG nativa que no se une al VEGF. El metabolismo y la eliminación de bevacizumab son similares a los de las IgG endógenas, es decir, el catabolismo se produce principalmente por vía proteolítica en todo el organismo, incluidas las células endoteliales, y no depende principalmente de la eliminación a través de los riñones y el hígado. La unión al receptor FcRn protege a la IgG del metabolismo celular y prolonga su vida media de eliminación terminal. Eliminación: El valor del aclaramiento es, en promedio, igual a 0.188 y 0.220 l/día para mujeres y hombres, respectivamente. Tras corregir en función del peso corporal, los hombres tuvieron un aclaramiento de bevacizumab más alto (+17 %) que las mujeres. Según el modelo bicompartimental, la vida media de eliminación es de 18 días para una paciente típica y 20 días para un paciente típico. Niveles bajos de albúmina y una alta carga tumoral son generalmente indicativos de la gravedad de la enfermedad. El aclaramiento de bevacizumab fue aproximadamente un 30 % más rápido en pacientes con niveles bajos de albúmina sérica y un 7 % más rápido en pacientes con una alta carga tumoral en comparación con un paciente típico con valores medios de albúmina y carga tumoral. Farmacocinética en poblaciones especiales: La farmacocinética poblacional se analizó en pacientes adultos y pediátricos para evaluar los efectos de las características demográficas. En adultos, los resultados no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la edad. Insuficiencia renal: No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal, ya que los riñones no son un órgano importante para el metabolismo o excreción de bevacizumab. Insuficiencia hepática: No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado no es un órgano importante para el metabolismo o excreción de bevacizumab. Población pediátrica: La farmacocinética de bevacizumab se evaluó en 152 niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 7 meses a 21 años, de 5.9 a 125 kg) en 4 ensayos clínicos utilizando un modelo de farmacocinética poblacional. Los resultados farmacocinéticos muestran que el aclaramiento y el volumen de distribución de bevacizumab fueron comparables entre pacientes pediátricos y adultos jóvenes, cuando se normalizaron por el peso corporal, con una tendencia a la exposición menor a medida que disminuyó el peso corporal. La edad no se relacionó con la farmacocinética de bevacizumab cuando se tuvo en cuenta el peso corporal. La farmacocinética de bevacizumab fue bien caracterizada por el modelo de farmacocinética (FC) poblacional pediátrico para 70 pacientes con sarcoma metastásico de tejidos blandos rabdomiosarcoma y no rabdomiosarcoma recién diagnosticado (de 1.4 a 17.6 años; de 11.6 a 77.5 kg) y 59 pacientes con glioma supratentorial o infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado (GAG) recién diagnosticado (de 1 a 17 años; de 11.2 a 82.3 kg). En los pacientes con sarcoma, la exposición a bevacizumab fue generalmente inferior a la de un paciente adulto típico a la misma dosis. En los pacientes con glioma, la exposición a bevacizumab fue similar a la de un adulto típico a la misma dosis. En ambos estudios, bevacizumab tuvo una tendencia a la exposición menor a medida que disminuyó el peso corporal. Datos preclínicos sobre seguridad: En estudios de hasta 26 semanas de duración en macacos cangrejeros, se observó displasia fiseal en animales jóvenes con cartílagos de crecimiento abiertos, a concentraciones séricas medias de bevacizumab por debajo de las concentraciones séricas medias terapéuticas humanas esperadas. En conejos, se demostró que bevacizumab inhibe la cicatrización a dosis inferiores a la dosis clínica recomendada. Se ha observado que los efectos sobre la cicatrización son completamente reversibles. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de bevacizumab. No se han llevado a cabo estudios específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, se puede esperar un efecto adverso sobre la fertilidad femenina, ya que los estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales han mostrado una inhibición de la maduración de los folículos ováricos, una disminución/ausencia de cuerpos lúteos y una disminución relacionada en el peso de los ovarios y útero, así como una disminución en el número de ciclos menstruales. Se ha demostrado que bevacizumab es embriotóxico y teratogénico en conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones en el peso corporal materno y fetal, un mayor número de reabsorciones fetales y un aumento en la incidencia de malformaciones fetales macroscópicas y esqueléticas específicas. Se observaron respuestas fetales adversas con todas las dosis estudiadas, de las cuales la dosis más baja dio lugar a concentraciones séricas medias aproximadamente 3 veces mayores que en humanos que recibieron 5 mg/kg cada 2 semanas. Se proporciona información sobre las malformaciones fetales observadas en la fase posterior a la comercialización en Embarazo y en Reacciones adversas.
Posología: Krabeva® se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos. Cáncer metastásico de colon o recto (CCRm): La dosis recomendada de Krabeva® es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 2 semanas o de 7.5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados 1 vez cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable. Cáncer de mama metastásico (CMm): La dosis recomendada de Krabeva® es de 10 mg/kg de peso corporal 1 vez cada 2 semanas o de 15 mg/kg de peso corporal 1 vez cada 3 semanas administrados como infusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): Tratamiento de primera línea para el CPNM de células no escamosas en combinación con quimioterapia basada en platino: Krabeva® se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento, seguido de Krabeva® en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Krabeva® es de 7.5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 3 semanas. En pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con dosis de 7.5 mg/kg y de 15 mg/kg. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable. Primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras en EGFR en combinación con erlotinib: Se debe llevar a cabo el test de la mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con la combinación de Krabeva® y erlotinib. Cuando se evalúa el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología adecuadamente validada y robusta para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos. La dosis recomendada de Krabeva® cuando se utiliza en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento con Krabeva® en combinación con erlotinib hasta progresión de la enfermedad. Para la posología y método de administración de erlotinib, por favor consultar la información para prescribir de erlotinib. Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CCRm): La dosis recomendada de Krabeva® es de 10 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 2 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable. Cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio y peritoneal primario: Tratamiento en primera línea: Krabeva® se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de Krabeva® en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. La dosis recomendada de Krabeva® es de 15 mg/kg de peso corporal administrados 1 vez cada 3 semanas como infusión intravenosa. Tratamiento de la enfermedad recurrente sensible a platino: Krabeva® se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos de tratamiento o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos y hasta 8 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de Krabeva® en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Krabeva® es de 15 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 3 semanas. Tratamiento de la enfermedad recurrente resistente a platino: Krabeva® se administra en combinación con uno de los siguientes fármacos: Paclitaxel, topotecán, (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Krabeva® es de 10 mg/kg de peso corporal administrados 1 vez cada 2 semanas como infusión intravenosa. Cuando Krabeva® se administra en combinación con topotecán (administrado los días 1-5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Krabeva® es de 15 mg/kg de peso corporal administrado 1 vez cada 3 semanas como infusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cáncer de cuello uterino: Krabeva® se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: Paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán. La dosis recomendada de Krabeva® es de 15 mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa 1 vez cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥ 65 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad. Los datos disponibles están descritos en la información para prescribir, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. El uso de bevacizumab en la población pediátrica para las indicaciones del tratamiento del cáncer de colon, recto, mama, pulmón, ovario, trompa de Falopio, peritoneo, cuello uterino y riñón no es relevante. Forma de administración: La dosis inicial se debe administrar mediante infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda se puede administrar durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. No se debe administrar como inyección intravenosa rápida o en bolo. No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento se debe suspender permanentemente o interrumpir temporalmente como se indica en Advertencias. Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento: Las infusiones de Krabeva® no se deben administrar ni mezclar con soluciones de glucosa. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos. Krabeva® debe ser preparado por un profesional sanitario empleando técnicas asépticas para garantizar la esterilidad de la solución preparada. La cantidad necesaria de bevacizumab se debe extraer y diluir con una solución inyectable de 9 mg/ml (0.9 %) de cloruro de sodio hasta el volumen requerido para la administración. La concentración de la solución final de bevacizumab se debe mantener dentro del intervalo de 1.4 mg/ml a 16.5 mg/ml. En la mayoría de las ocasiones, la cantidad necesaria de Krabeva® se puede diluir con una solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9 % hasta un volumen total de 100 ml. Los productos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas o decoloración antes de la administración. No se han observado incompatibilidades entre Krabeva® y las bolsas o los equipos de infusión de cloruro de polivinilo o poliolefina. Krabeva® es para un solo uso debido a que el medicamento no contiene conservantes. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Efectos Colaterales:Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de bevacizumab se basa en los datos de más de 5700 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con bevacizumab en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas más graves fueron: Perforaciones gastrointestinales (ver Advertencias). Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (ver Advertencias). Tromboembolismo arterial (ver Advertencias). Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes que recibían bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal. Los análisis de los datos de seguridad clínica indican que la incidencia de hipertensión y proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab probablemente sea dependiente de la dosis. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se han clasificado según las siguientes categorías de frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las Tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas relacionadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones organizadas según el sistema de clasificación de órganos MedDRA. La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas clasificadas por frecuencia que se determinó que tienen una relación causal con bevacizumab a través de: Incidencias relativas observadas entre los grupos de tratamiento del ensayo clínico (con al menos una diferencia del 10 % en las reacciones de grado 1-5 en comparación con el grupo de control según los CTCAE del NCI, o al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control según los CTCAE del NCI). Estudios de seguridad posteriores a la comercialización. Notificaciones espontáneas. Estudios epidemiológicos/estudios no intervencionistas u observacionales. A través de la evaluación de los casos clínicos individuales. La Tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como reacciones adversas con al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos según los CTCAE del NCI. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que el TAC considera clínicamente significativas o graves. En las Tablas 1 y 2 se incluyen las reacciones adversas observadas en la fase posterior a la comercialización, según corresponda. La información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización se muestra en la Tabla 3. Las reacciones adversas se incluyen en la categoría de frecuencia correspondiente en las tablas que figuran a continuación según la incidencia más alta observada en cualquier indicación. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia; no obstante, bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterápicos. Algunos ejemplos son el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, la neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, los trastornos de las uñas o la alopecia con paclitaxel y la paroniquia con erlotinib.
Cuando en los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas de todos los grados y de grado 3-5, se notificó la frecuencia más alta observada en los pacientes. Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento.
La Tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como reacciones adversas con al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos según los CTCAE del NCI. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que el TAC considera clínicamente significativas o graves. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se notificaron en los ensayos clínicos, pero las reacciones de grado 3-5 no alcanzaron el umbral del 2 % de diferencia en comparación con el grupo de control. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas clínicamente significativas que se observaron únicamente en la fase posterior a la comercialización; por lo tanto, se desconoce la frecuencia y el grado según los CTCAE del NCI. En consecuencia, estas reacciones clínicamente significativas han sido incluidas en la Tabla 2 dentro de la columna titulada «Frecuencia no conocida». Descripción de las reacciones adversas graves seleccionadas: Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas (ver Advertencias): El uso de bevacizumab se ha relacionado con casos graves de perforación gastrointestinal. En los ensayos clínicos, se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales con una incidencia de menos del 1 % en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de células no escamosas, de hasta un 1.3 % en pacientes con cáncer de mama metastásico, de hasta un 2 % en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer de ovario y de hasta un 2.7 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluyendo la fístula gastrointestinal y el absceso). En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, se notificaron perforaciones GI (todos los grados) en el 2.3 % de los pacientes, todos con antecedentes de radiación pélvica previa. La presentación de esos acontecimientos varió en tipo y gravedad, desde la visualización de aire libre en la radiografía simple del abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentaban inflamación intraabdominal subyacente como consecuencia de una úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. Se notificó un desenlace mortal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre el 0.2 % y el 1 % de todos los pacientes tratados con bevacizumab. En los ensayos clínicos con bevacizumab se han notificado fístulas gastrointestinales (todos los grados) con una incidencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, aunque también se notificaron con menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer. Fístulas GI-vaginales en el estudio de cáncer cervical uterino: En un ensayo con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, la incidencia de fístulas GI-vaginales fue del 8.3 % en los pacientes tratados con bevacizumab y del 0.9 % en los pacientes del grupo de control, todos con antecedentes de radiación pélvica previa. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo tratado con bevacizumab + quimioterapia fue mayor en los pacientes con recidiva de la enfermedad dentro del campo irradiado previamente (16.7 %) en comparación con los pacientes sin radiación previa y/o sin recidiva dentro del campo irradiado previamente (3.6 %). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control que recibió únicamente quimioterapia fueron del 1.1 % frente a 0.8 %, respectivamente. Los pacientes que presentan fístulas GI-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir una intervención quirúrgica o una ostomía derivativa. Fístulas no GI (ver Advertencias): El uso de bevacizumab se ha relacionado con casos graves de fístulas, incluyendo algunas reacciones con desenlace mortal. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico se notificó que el 1.8 % de los pacientes tratados con bevacizumab y el 1.4 % de los pacientes del grupo de control habían tenido fístulas vaginales, vesicales o del aparato genital femenino no gastrointestinales. Se observaron casos poco frecuentes (≥ 0.1 % a < 1 %) de fístulas que afectaron a zonas del cuerpo distintas del tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas broncopleurales y biliares) en varias indicaciones. También se han notificado fístulas durante la fase posterior a la comercialización. Las reacciones se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta pasado el primer año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, produciéndose la mayoría de las reacciones dentro de los 6 primeros meses de tratamiento. Cicatrización de heridas (ver Advertencias): Debido a que bevacizumab puede tener un efecto adverso en la cicatrización, se excluyeron de los ensayos clínicos en fase III a aquellos pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor en los últimos 28 días. En los ensayos clínicos sobre cáncer metastásico de colon o recto, los pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor entre los 28 y los 60 días previos al inicio del tratamiento con bevacizumab no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia posoperatoria ni se observaron complicaciones en la cicatrización. Se observó una mayor incidencia de hemorragia posoperatoria o complicaciones de la cicatrización en los 60 días siguientes a la cirugía mayor si el paciente estaba siendo tratado con bevacizumab en el momento de la intervención quirúrgica. La incidencia osciló entre el 10 % (4/40) y el 20 % (3/15). Se han notificado complicaciones graves de la cicatrización, incluyendo las complicaciones anastomóticas, algunas con un desenlace mortal. En los ensayos sobre cáncer de mama localmente recidivante y metastásico, se observaron complicaciones de la cicatrización de grado 3-5 hasta en un 1.1 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con hasta un 0.9 % de los pacientes en los grupos de control (CTCAE del NCI, versión 3.0). En los ensayos clínicos sobre cáncer de ovario, se observaron complicaciones de la cicatrización de grado 3-5 hasta en el 1.8 % de los pacientes del grupo de bevacizumab frente al 0.1 % del grupo de control (CTCAE del NCI, versión 3.0). Hipertensión (ver Advertencias): En los ensayos clínicos, a excepción del estudio de fase II en pacientes con CPNM no escamoso en combinación con erlotinib, la incidencia global de hipertensión (todos los grados) fue de hasta un 42.1 % en los grupos que incluyeron bevacizumab en comparación con hasta el 14 % en los grupos de control. La incidencia global de la hipertensión de grado 3 y 4 según los CTCAE del NCI osciló del 0.4 % al 17.9 % en los pacientes tratados con bevacizumab. La hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta un 1.0 % de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta el 0.2 % de los pacientes tratados únicamente con la misma quimioterapia. En ese estudio, se observaron todos los grados de hipertensión en el 77.3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para el CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras del EGFR, en comparación con el 14.3 % de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. Se produjo hipertensión de grado 3 en el 60.0 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con el 11.7 % de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. No hubo acontecimientos de hipertensión de grado 4 o 5. En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, diuréticos y bloqueantes de los canales de calcio. Rara vez fue necesaria la suspensión del tratamiento con bevacizumab o la hospitalización. Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron fatales. No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión relacionada con el tratamiento con bevacizumab y las características de los pacientes al comienzo del estudio, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante. Síndrome de encefalopatía reversible posterior (ver Advertencias): Se han notificado casos raros de pacientes tratados con bevacizumab que presentaron signos y síntomas que concuerdan con el SERP, un trastorno neurológico raro. Su presentación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, trastornos visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión relacionada. La presentación clínica del SERP es a menudo inespecífica y, por lo tanto, el diagnóstico del SERP requiere confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética (RM). En pacientes que presenten SERP, se recomienda un reconocimiento temprano de los síntomas, con un tratamiento inmediato de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión (si está relacionado con hipertensión grave no controlada), además de la suspensión del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas normalmente se resuelven o mejoran en los días posteriores a la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de la reiniciación del tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SERP. En los ensayos clínicos, se han notificado 8 casos de SERP. 2 de los 8 casos no tuvieron confirmación radiológica por RM. Proteinuria (ver Advertencias): En los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo que va desde el 0.7 % hasta el 54.7 % de los pacientes que recibieron bevacizumab. La gravedad de la proteinuria osciló desde la proteinuria mínima, transitoria y clínicamente asintomática hasta el síndrome nefrótico, y la gran mayoría de los pacientes presentaron proteinuria de grado 1 (CTCAE del NCI, versión 3.0). Se notificó proteinuria de grado 3 hasta en un 10.9 % de los pacientes tratados. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. En la mayoría de los ensayos clínicos, los niveles de proteínas en la orina ≥ 2 g/24 h dieron lugar a la suspensión del tratamiento con bevacizumab hasta la recuperación a niveles < 2 g/24 h. Hemorragia (ver Advertencias): En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de reacciones hemorrágicas de grado 3-5 según el CTCAE del NCI, versión 3.0, osciló desde el 0.4 % hasta el 6.9 % en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con hasta un 4.5 % de los pacientes en el grupo de control con quimioterapia. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, se han notificado reacciones hemorrágicas de grado 3-5 en hasta el 8.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 4.6 % de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán. Las reacciones hemorrágicas que se han observado en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias relacionadas con el tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis). Hemorragias relacionadas con el tumor (ver Advertencias): Se ha observado hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva principalmente en ensayos con pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen histología de células escamosas, tratamiento con antirreumáticos/antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes médicos previos de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación de los tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM con histología de células escamosas conocida o con histología de tipo celular mixto con predominio de células escamosas se excluyeron de los ensayos en fase III posteriores, mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron. En pacientes con CPNM, con la excepción de los que tenían una histología con predominio de células escamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9.3 % en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 5 % en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Se han observado reacciones de grado 3-5 en hasta el 2.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con < 1 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia (CTCAE del NCI, versión 3.0). La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se puede presentar de forma repentina y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal. En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendo hemorragia rectal y melena, que se han diagnosticado como hemorragias relacionadas con el tumor. También se observaron casos raros de hemorragias relacionadas con el tumor en otros tipos y localizaciones tumorales, incluyendo algunos casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC (ver Advertencias). La incidencia de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC que recibieron bevacizumab no se ha evaluado de manera prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis exploratorio retrospectivo de los datos de 13 ensayos aleatorizados completados en pacientes con distintos tipos de tumores, 3 pacientes de 91 (3.3 %) con metástasis cerebrales experimentaron hemorragia en el SNC (todas de grado 4) cuando fueron tratados con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1 %) que no fueron tratados con bevacizumab. En 2 estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), se notificó un caso de hemorragia en el SNC de grado 2 en 83 pacientes tratados con bevacizumab (1.2 %) en el momento del análisis de seguridad provisional (CTCAE del NCI, versión 3.0). En todos los ensayos clínicos, se ha observado hemorragia mucocutánea en hasta el 50 % de los pacientes tratados con bevacizumab. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 según los CTCAE del NCI, versión 3.0, que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y no requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos clínicos de seguridad indican que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis. Asimismo, ha habido reacciones menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones como, por ejemplo, hemorragia gingival o hemorragia vaginal. Tromboembolismo (ver Advertencias): Tromboembolismo arterial: Se observó una mayor incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales. En los ensayos clínicos, la incidencia global de las reacciones tromboembólicas arteriales fue de hasta un 3.8 % en los grupos que contenían bevacizumab en comparación con hasta el 2.1 % en los grupos de control con quimioterapia. Se notificó desenlace mortal en el 0.8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con el 0.5 % de los pacientes que recibieron únicamente quimioterapia. Se notificaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2.7 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0.5 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Se notificó infarto de miocardio en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0.7 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. En un ensayo clínico para evaluar bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico, donde se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán, se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el 11 % (11/100) de los pacientes en comparación con el 5.8 % (6/104) en el grupo de control con quimioterapia. Tromboembolismo venoso: La incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron únicamente la quimioterapia de control. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis. En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos venosos osciló desde el 2.8 % hasta el 17.3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con desde el 3.2 % hasta el 15.6 % en los grupos de control. Se han notificado reacciones tromboembólicas venosas de grado 3-5 (CTCAE del NCI, versión 3.0) en hasta un 7.8 % de los pacientes tratados con quimioterapia en combinación con bevacizumab en comparación con hasta un 4.9 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia (en todas las indicaciones, a excepción del cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico). En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta el 15.6 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con hasta el 7.0 % de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino. Los pacientes que han experimentado una reacción tromboembólica venosa pueden tener un mayor riesgo de recidiva con bevacizumab en combinación con quimioterapia frente a únicamente quimioterapia. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque se produjo principalmente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En 4 ensayos de fase III (CCRm, CMm con paclitaxel o capecitabina, y CPNM) en pacientes con cáncer de mama metastásico se notificó ICC de grado 3 o superior (CTCAE del NCI, versión 3.0) hasta en un 3.5 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta un 0.9 % en los grupos de control. En los pacientes del ensayo CMm en combinación con capecitabina que recibieron antraciclinas de forma concomitante con bevacizumab, las incidencias de ICC de grado 3 o superior en los grupos de control y con bevacizumab fueron similares a las de otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2.9 % en el grupo de antraciclina + bevacizumab y 0 % en el grupo de antraciclina + placebo. Además, en el estudio CMm en combinación con capecitabina, las incidencias de ICC de cualquier grado fueron similares entre el grupo de antraciclina + bevacizumab (6.2 %) y el de antraciclina + placebo (6.0 %). La mayoría de los pacientes que presentaron ICC durante los ensayos de CMm mostraron una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico apropiado. En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de clase II-IV según la clasificación de la NYHA (New York Heart Association); por lo tanto, no se dispone de información sobre el riesgo de ICC en esta población. La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser un posible factor de riesgo para el desarrollo de ICC. En un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes, se observó una mayor incidencia de ICC al recibir bevacizumab con una dosis acumulada de doxorubicina superior a 300 mg/m². Este ensayo clínico en fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) en combinación con bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Si bien la incidencia de ICC fue, en ambos grupos, superior a la observada previamente para el tratamiento con doxorrubicina, la tasa de incidencia fue mayor en el grupo R-CHOP en combinación con bevacizumab. Estos resultados indican que se debe considerar una observación clínica estrecha con evaluaciones cardíacas apropiadas para los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m² cuando se combina con bevacizumab. Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la infusión (ver Advertencias y Experiencia posterior a la comercialización): En algunos ensayos clínicos, se notificaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con mayor frecuencia en los pacientes que habían recibido bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los que habían recibido únicamente quimioterapia. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es frecuente (hasta un 5 % en los pacientes tratados con bevacizumab). Infecciones: En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, se notificaron infecciones de grado 3-5 en hasta el 24 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 13 % de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán. Insuficiencia ovárica/fertilidad: En un ensayo de fase III con bevacizumab en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea de 3 o más meses, nivel de FSH ≥ 30 mUI/ml y valor negativo de β-HCG sérica en el test de embarazo. Se notificaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en un 2.6 % de las pacientes del grupo mFOLFOX-6 en comparación con un 39 % del grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Tras la suspensión del tratamiento con bevacizumab, se recuperó la función ovárica en el 86.2 % de estas mujeres evaluadas. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad. Anomalías de laboratorio: La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar relacionadas con el tratamiento con bevacizumab. En los ensayos clínicos, se observaron las siguientes anomalías de laboratorio de grados 3 y 4 (CTCAE del NCI, versión 3.0) en pacientes tratados con bevacizumab con al menos una diferencia del 2 % en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento de la razón normalizada internacional (INR). Los ensayos clínicos han mostrado que los aumentos transitorios en la creatinina sérica (que oscilan entre 1.5 y 1.9 veces los valores iniciales), con o sin proteinuria, están relacionados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se relacionó con una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en pacientes tratados con bevacizumab. Otras poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En los ensayos clínicos aleatorizados, una edad > 65 años estuvo relacionada con un aumento del riesgo de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM). Otras reacciones con una frecuencia más alta observadas en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (CTCAE del NCI, versión 3.0); y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados, en comparación con los pacientes ≤ 65 años tratados con bevacizumab (ver Advertencias y Tromboembolismo). En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de grado ≥ 3 fue 2 veces más alta en pacientes > 65 años que en el grupo más joven (< 65 años). En un estudio con pacientes con cáncer de ovario recidivante resistente a platino, también se notificó alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión con una tasa de, al menos, un 5 % superior en el grupo QT + BV para pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años. No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de la cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con los pacientes ≤ 65 años tratados con bevacizumab. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En el estudio de bevacizumab añadido a radioterapia (RT) posoperatoria con temozolomida concomitante y adyuvante en pacientes pediátricos con glioma supratentorial, infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado recién diagnosticado, el perfil de seguridad fue comparable al observado en otros tipos de tumores en adultos tratados con bevacizumab. En el estudio de bevacizumab con el tratamiento estándar para el sarcoma de tejidos blandos rabdomiosarcoma y no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable al observado en los adultos tratados con bevacizumab. El uso de bevacizumab no está aprobado en pacientes menores de 18 años. Se han observado casos de osteonecrosis mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab en los informes publicados. Experiencia posterior a la comercialización:
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: vigilancia@raffo.com.ar o a través de los teléfonos (011) 4509 7100 / 7367, y/o del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://primaryreporting.who-umc.org/AR.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hipersensibilidad a los productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO) o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. Embarazo.
Advertencias:Trazabilidad: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado. Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas (ver reacciones adversas): Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de presentar perforación gastrointestinal y perforación de la vesícula biliar durante el tratamiento con bevacizumab. En pacientes con cáncer metastásico de colon o recto, el proceso inflamatorio intraabdominal puede ser un factor de riesgo para las perforaciones gastrointestinales, por lo que se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. La radiación previa es un factor de riesgo para la perforación GI en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico tratados con bevacizumab, y todos los pacientes con perforación GI tenían antecedentes de radiación previa. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en aquellos pacientes que presenten una perforación gastrointestinal. Fístulas GI-vaginales en pacientes con cáncer de cuello uterino: Los pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico tratados con bevacizumab tienen un mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radiación previa es un factor de riesgo importante para el desarrollo de fístulas GI-vaginales y todos los pacientes con fístulas GI-vaginales tenían antecedentes de radiación previa. La recidiva del cáncer en la zona irradiada previamente es un importante factor de riesgo adicional para el desarrollo de fístulas GI-vaginales. Fístulas no GI (ver reacciones adversas): Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de presentar fístulas durante el tratamiento con bevacizumab. Suspender de forma permanente el tratamiento con bevacizumab en pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier fístula de grado 4 (criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. [CTCAE del NCI], versión 3.0). Se dispone de información limitada acerca del uso continuado de bevacizumab en pacientes con otro tipo de fístulas. En los casos de fístula interna que no se presenten en el tracto gastrointestinal, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bevacizumab. Complicaciones de la cicatrización de heridas (ver reacciones adversas): Bevacizumab puede dificultar el proceso de cicatrización. Se han notificado complicaciones graves de la cicatrización, incluyendo las complicaciones anastomóticas, con un resultado mortal. No se debe iniciar el tratamiento al menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se debe interrumpir el tratamiento en aquellos pacientes que experimenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. Se debe interrumpir el tratamiento cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas. Se ha notificado raramente fascitis necrosante, incluyendo algunos casos mortales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta afección se suele derivar de las complicaciones de la cicatrización, la perforación gastrointestinal o la formación de fístulas. Se debe interrumpir la administración de Krabeva® en aquellos pacientes que presenten fascitis necrosante, y se debe iniciar inmediatamente un tratamiento adecuado. Hipertensión (ver reacciones adversas): Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica indican que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la dosis. Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento con Krabeva®. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada al inicio del tratamiento. Generalmente se recomienda controlar la tensión arterial durante el tratamiento. En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló satisfactoriamente utilizando el tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado. No se recomienda el uso de diuréticos para controlar la hipertensión en pacientes que reciban un tratamiento de quimioterapia basada en cisplatino. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con bevacizumab si la hipertensión clínicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con el tratamiento antihipertensivo, o si el paciente presenta crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SERP) (ver reacciones adversas): Se han notificado pocos casos de pacientes tratados con bevacizumab que han desarrollado signos y síntomas consistentes con SERP, una enfermedad neurológica rara, que puede presentarse con los siguientes signos y síntomas, entre otros: Convulsiones, cefalea, estado mental alterado, trastornos visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión. El diagnóstico del SERP requiere confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM). En los pacientes con SERP, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la interrupción del tratamiento con bevacizumab. Se desconoce la seguridad de la reiniciación del tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado SERP previamente. Proteinuria (ver reacciones adversas): Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de presentar proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab. Existen datos que indican que la proteinuria de todos los grados (criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. [CTCAE del NCI], versión 3.0) puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda controlar la proteinuria mediante un análisis de orina con tiras reactivas antes y durante el tratamiento. Se ha observado proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1.4 % de los pacientes tratados con bevacizumab. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en pacientes que presenten síndrome nefrótico (CTCAE del NCI, versión 3.0). Tromboembolismo arterial (ver reacciones adversas): En los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) o infartos de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en aquellos que recibieron únicamente quimioterapia. Los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que tengan antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o sean mayores de 65 años tienen un mayor riesgo de presentar reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se traten estos pacientes con bevacizumab. Se debe suspender permanentemente el tratamiento en los pacientes que presenten reacciones tromboembólicas arteriales. Tromboembolismo venoso (ver reacciones adversas): Los pacientes tratados con bevacizumab pueden tener riesgo de presentar reacciones tromboembólicas venosas, incluyendo la embolia pulmonar. Los pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico tratados con Krabeva® en combinación con paclitaxel y cisplatino pueden tener un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos venosos. Se debe suspender el tratamiento con bevacizumab en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortales (grado 4), incluyendo la embolia pulmonar (CTCAE del NCI, versión 3.0). Los pacientes con reacciones tromboembólicas de grado ≤ 3 requieren un estrecho control (CTCAE del NCI, versión 3.0). Hemorragia: Los pacientes tratados con bevacizumab tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia relacionada con el tumor. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con bevacizumab en pacientes que presenten hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento (CTCAE del NCI, versión 3.0) (ver reacciones adversas). Los pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC fueron excluidos sistemáticamente de los ensayos clínicos con bevacizumab, sobre la base de las técnicas de imagen o de los signos y síntomas. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC de dichos pacientes no se ha evaluado de manera prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados (ver reacciones adversas). Se debe controlar a los pacientes con signos y síntomas de hemorragia en el SNC, y se debe interrumpir el tratamiento con bevacizumab en los casos de hemorragia intracraneal. No existe información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, con coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolismo antes del inicio del tratamiento con bevacizumab, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar el tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que presentaron trombosis venosa durante el tratamiento no mostraron un aumento en la incidencia de hemorragia de grado 3 o superior cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina de forma concomitante con bevacizumab (CTCAE del NCI, versión 3.0). Hemorragia pulmonar/hemoptisis: Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con bevacizumab pueden tener riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave, en algunos casos mortal. Los pacientes con hemorragia pulmonar/hemoptisis reciente (>2.5 ml de sangre roja) no se deben tratar con bevacizumab. Aneurismas y disecciones arteriales: El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (ver reacciones adversas): En los ensayos clínicos se notificaron reacciones relacionadas con la ICC. Los acontecimientos oscilaron desde la disminución asintomática en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo hasta la ICC sintomática, que requirió tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución cuando se trate con bevacizumab a pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, como la enfermedad arterial coronaria preexistente, o con insuficiencia cardíaca congestiva preexistente. La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas o radioterapia sobre la pared torácica izquierda, o tenían otros factores de riesgo de ICC. En los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas anteriormente, no se observó ningún aumento en la incidencia de ICC de cualquier grado en el grupo tratado con antraciclina + bevacizumab en comparación con el grupo tratado únicamente con antraciclinas. Las reacciones de ICC de grado 3 o superiores fueron algo más frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Esto concuerda con lo observado en pacientes de otros ensayos de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas (CTCAE del NCI, versión 3.0) (ver reacciones adversas). Neutropenia e infecciones (ver reacciones adversas): Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica en combinación con bevacizumab, en comparación con los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Esto se ha observado principalmente en tratamientos basados en la combinación con platino o taxanos en el tratamiento del CPNM y CMm, y en combinación con paclitaxel y topotecán en el cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico. Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la infusión (ver reacciones adversas): Existe el riesgo de que los pacientes presenten reacciones a la infusión/reacciones de hipersensibilidad. Se recomienda una observación estrecha del paciente durante y después de la administración de bevacizumab, al igual que con cualquier otra infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado. Si se produce una reacción, se debe interrumpir la infusión y se deben administrar los tratamientos médicos adecuados. No se considera necesario administrar premedicación de forma sistemática. Osteonecrosis mandibular (ONM) (ver reacciones adversas): Se han notificado casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales habían recibido tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos por vía intravenosa, para los cuales la ONM es un riesgo identificado. Se debe tener precaución cuando se administren simultánea o secuencialmente bevacizumab y bifosfonatos por vía intravenosa. Las intervenciones quirúrgicas dentales invasivas también se han identificado como un factor de riesgo. Se debe considerar llevar a cabo un examen dental y una apropiada odontología preventiva antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. En pacientes que hayan recibido previamente o que estén recibiendo bifosfonatos por vía intravenosa, se deben evitar las intervenciones quirúrgicas dentales invasivas, siempre que sea posible. Uso intravítreo: La formulación de Krabeva® no se ha desarrollado para uso intravítreo. Trastornos oculares: Se han notificado casos individuales y grupos de acontecimientos adversos oculares graves tras el uso intravítreo no aprobado de bevacizumab preparado a partir de frascos ampolla aprobados para su administración intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyeron endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular, como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, presión intraocular aumentada, hemorragia intraocular, como hemorragia del vítreo o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas de estas reacciones han dado lugar a diversos grados de pérdida visual, incluyendo la ceguera permanente. Efectos sistémicos tras el uso intravítreo: Se ha demostrado una reducción de la concentración de VEGF circulante después del tratamiento anti-VEGF intravítreo. Se han notificado reacciones adversas sistémicas incluyendo hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF. Insuficiencia ovárica/fertilidad: Bevacizumab puede afectar a la fertilidad de la mujer (ver Fertilidad y reacciones adversas). Por lo tanto, se deben estudiar estrategias de preservación de la fertilidad con mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab.
Precauciones:Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante (y hasta 6 semanas tras finalizar) el tratamiento. Embarazo: No hay datos de ensayos clínicos relativos al uso de bevacizumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo algunas malformaciones (ver Datos de seguridad preclínica). Dado que se sabe que las IgG atraviesan la placenta, se prevé que bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto y, por lo tanto, se sospecha que provoca defectos congénitos graves si se administra durante el embarazo. Durante la fase posterior a la comercialización, se han observado casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab únicamente o en combinación con quimioterápicos embriotóxicos conocidos (ver reacciones adversas). Bevacizumab está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Lactancia: Se desconoce si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que las IgG maternas se secretan en la leche y que bevacizumab puede perjudicar el crecimiento y el desarrollo del lactante (ver Datos de seguridad preclínica), se debe interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis de bevacizumab. Fertilidad: Estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab puede tener un efecto adverso sobre la fertilidad femenina (ver Datos de seguridad preclínica). Un subestudio en mujeres premenopáusicas de un ensayo en fase III para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon mostró una mayor incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo de bevacizumab que en el grupo de control. La función ovárica se recuperó en la mayoría de las pacientes tras la suspensión del tratamiento con bevacizumab. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de bevacizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado somnolencia y síncope con el uso de bevacizumab (ver Tabla 1). Si los pacientes experimentan síntomas que afectan a su visión o concentración, o a su capacidad de reacción, se les debe advertir que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan.
Interacciones Medicamentosas:Efecto de los agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab: No se observaron interacciones clínicamente relevantes en la farmacocinética de bevacizumab con la administración concomitante de quimioterapia según los resultados del análisis farmacocinético poblacional. En los pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia, no hubo diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes en el aclaramiento de bevacizumab en comparación con los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapia (IFL, 5-FU/AF, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina). Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos: No se observaron interacciones clínicamente relevantes de bevacizumab en la farmacocinética con la administración concomitante de interferón alfa-2a, erlotinib (su metabolito OSI-420) o la quimioterapia con irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxiplatino (que se determinó midiendo los niveles de platino libre y total) y cisplatino. No se pudieron extraer conclusiones sobre el efecto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina. Combinaciones de bevacizumab y malato de sunitinib: En 2 ensayos clínicos sobre el cáncer de células renales metastásico, se notificó anemia hemolítica microangiopática (AHMA) en 7 de los 19 pacientes tratados con la combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) y malato de sunitinib (50 mg al día). La AHMA es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, en algunos de los pacientes se observó hipertensión (incluyendo crisis hipertensiva), creatinina elevada y síntomas neurológicos. Todos estos acontecimientos fueron reversibles tras la suspensión de bevacizumab y malato de sunitinib (ver Hipertensión, Proteinuria y Síndrome de encefalopatía posterior [SERP] en Advertencias). Combinación con tratamientos basados en platino o taxanos (ver Advertencias y reacciones adversas): Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril e infección con o sin neutropenia grave (incluyendo algunos casos mortales), principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento del CPNM o CMm. Radioterapia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab. Anticuerpos monoclonales dirigidos al EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia que contengan bevacizumab: No se han realizado estudios de interacciones. Para el tratamiento del CCRm, los anticuerpos monoclonales dirigidos al EGFR no se deben administrar en combinación con regímenes de quimioterapia que contengan bevacizumab. Los resultados de 2 estudios aleatorizados fase III, en pacientes con CCRm indican que el uso de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab y quimioterapia, se relaciona con una disminución de la SLP y de la SG y con un aumento de la toxicidad, en comparación con bevacizumab en combinación con quimioterapia únicamente.
Sobredosificación: La dosis más alta probada en humanos (20 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa cada 2 semanas) se relacionó con migraña grave en varios pacientes. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría «Ricardo Gutiérrez». Teléfono: (011) 4962 6666 / 2247. Hospital «A. Posadas». Teléfono: (011) 4654 6648 / 4658 7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata. Teléfono: (0221) 451 5555. Optativamente otros centros de intoxicaciones.
Conservación: Almacenar en heladera (2 °C-8 °C). No congelar. Mantener el frasco ampolla en su caja para protegerlo de la luz. Las soluciones para infusión deben utilizarse inmediatamente después de la dilución. No usar Krabeva® en caso de observar alguna materia en partículas o cambio de color antes de la administración. No arrojar ningún medicamento a las aguas residuales ni a los residuos domésticos. Consultar a su farmacéutico cómo desechar los medicamentos que ya no usa. Estas medidas ayudarán a proteger el medio ambiente. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.
Observaciones: Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco ampolla de 4 ml conteniendo 100 mg de bevacizumab (25 mg/ml). Envase conteniendo 1 frasco ampolla de 16 ml conteniendo 400 mg de bevacizumab (25 mg/ml).
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