Composición: Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg de Rivaroxabán. Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene: 27.90 mg de Lactosa Monohidrato (= 26.51 mg de lactosa) por comprimido. Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos, redondos, biconvexos, rojo claro, de liberación inmediata, de 6 mm de diámetro y 9 mm de radio de curvatura, para uso oral. La cruz de Bayer en una cara y «10» y un triángulo en la otra cara.
Acción Terapéutica:Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa.
Indicaciones: Xarelto está indicado para la prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores. También para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (PE) y para la prevención de la TVP recurrente y la EP en adultos.
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La activación del factor X a factor Xa (FXa) mediante la vía intrínseca y extrínseca juega una función central en la cascada de coagulación de sangre. El FXa convierte la protrombina directamente a trombina a través del complejo protombinasa, y en última instancia, esta reacción deriva en la formación de coágulos de fibrina y la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula del FXa es capaz de generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza amplificadora de la cascada de coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta 300 000 veces en comparación la del FXa libre y causa una explosión generadora de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden eliminar la explosión amplificada generadora de trombina. Como consecuencia, varias pruebas de coagulación específicas y globales se ven afectadas por el rivaroxabán. En seres humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Efectos farmacodinámicos: En seres humanos, se observó inhibición dosis-dependiente de la actividad del factor Xa. El rivaroxabán afecta el tiempo de protrombina (TP) de una manera dosis-dependiente, con una correlación cercana a las concentraciones plasmáticas (valor r equivale a 0.98), si se usa neoplastina para el ensayo. Otros reactivos arrojarían distintos resultados. La lectura del TP se debe realizar en segundos, ya que el índice internacional normalizado, INR (índice internacional normalizado) está calibrado y validado únicamente para cumarinas y no se puede usar para ningún otro anticoagulante. En pacientes sometidos a cirugías ortopédicas mayores, los 5/95 percentiles para el TP (neoplastina), de 2 a 4 horas después de la administración del comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron de 13 a 25 segundos. En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de 2 tipos diferentes de PCC, un PCC de 3 factores (factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo la media de los valores del TP de Neoplastin® en, aproximadamente, 1.0 segundo dentro de los 30 minutos, en comparación con reducciones de, aproximadamente, 3.5 segundos observadas con el PCC de 4 factores. En cambio, el PCC de 3 factores tuvo un efecto global más rápido y mayor en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena respecto del PCC de 4 factores (ver la sección Sobredosis). El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se los recomienda para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. No es necesario monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto. Sin embargo, si se indica clínicamente, las concentraciones de rivaroxabán se pueden medir mediante pruebas del antifactor Xa cuantitativas calibradas (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Propiedades farmacocinéticas: Absorción y biodisponibilidad: El rivaroxabán se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas (Cmáx) aparecen entre 2-4 horas después de la administración del comprimido. La absorción oral del rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100 %) para la dosis en comprimidos de 2.5 mg y 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno/alimento. La ingesta de alimentos no afecta el ABC o Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. Los comprimidos de Xarelto de 2.5 mg y 10 mg se pueden tomar con y sin alimentos (ver sección Posología y método de administración). La variabilidad en la farmacocinética del rivaroxabán es moderada con variabilidad entre individuos (CV%) que va del 30 % al 40 %. La absorción del rivaroxabán depende del sitio de liberación del medicamento en el tubo digestivo. Se reportó una disminución del 29 % y del 56 % en el ABC y Cmáx en comparación con el comprimido cuando se libera rivaroxabán granulado en el intestino delgado proximal. La exposición disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Evítese la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que puede disminuir la absorción y la exposición correspondiente al fármaco. La biodisponibilidad (ABC y Cmáx) de 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como comprimido triturado y mezclado en puré de manzana o suspendido en agua y administrado por sonda nasogástrica y seguido de una comida líquida fue comparable a la del comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas de rivaroxabán. Distribución: En seres humanos, la unión de las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92 % a 95 %, siendo la albúmina sérica el componente de unión principal. El volumen de distribución es moderado siendo Vss aproximadamente 50 l. Metabolismo y eliminación: De la dosis de rivaroxabán administrada, aproximadamente 2/3 sufre una degradación metabólica, cuya mitad se elimina entonces renalmente y la otra mitad se elimina a través de la materia fecal. El último 1/3 de la dosis administrada se elimina mediante la excreción renal directa como sustancia activa inalterada en la orina, fundamentalmente a través de la secreción renal activa. El rivaroxabán se metaboliza vía CYP3A4, CYP2J2 y los mecanismos independientes de CYP. La degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amidas son las principales vías de biotransformación. Con base en investigaciones in vitro, el rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras gp-P (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). El rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin metabolitos circulantes principales ni activos presentes. Con una depuración sistémica de alrededor de 10 l/h, el rivaroxabán se puede clasificar como un fármaco de depuración baja. La eliminación del rivaroxabán del plasma ocurrió con vidas medias terminales de 5 a 9 horas en individuos jóvenes, y con vidas medias terminales de 11 a 13 horas en los ancianos. Pacientes geriátricos: Los pacientes ancianos exhibieron mayores concentraciones plasmáticas que los pacientes jóvenes, con valores medios del ABC alrededor de 1.5 veces más altos, principalmente debido a la depuración total y renal reducida (aparente) (ver sección Posología y método de administración). Género: No hubo diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre pacientes hombres y mujeres (ver sección Posología y método de administración). Peso corporal: Pesos corporales extremos (<50 kg vs. >120 kg) influenciaron poco las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25 %) (ver sección Posología y método de administración). Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección Posología y método de administración). Diferencias étnicas: No se observaron diferencias étnicas entre pacientes de origen caucásico, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos en cuanto a la farmacocinética y farmacodinámica (ver sección Posología y método de administración). Disfunción hepática: El efecto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del rivaroxabán se ha estudiado en sujetos categorizados de acuerdo con la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El propósito original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la enfermedad hepática crónica, principalmente cirrosis. En los pacientes en los que el objetivo es la anticoagulación, el aspecto crucial de la disfunción hepática es la síntesis reducida de los factores de coagulación normales. Debido a que solamente 1 de las 5 mediciones clínicas/bioquímicas que componen el sistema de clasificación de Child Pugh captura este aspecto, el riesgo de sangrado en pacientes puede no tener correlación clara con este esquema de clasificación. Por lo tanto, la decisión de tratar a los pacientes con un anticoagulante debería tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh. Xarelto está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con la coagulopatía que conlleva un riesgo de sangrado clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C. Los pacientes cirróticos con disfunción hepática leve (clasificada como Child Pugh A) exhibieron solamente cambios menores en la farmacocinética del rivaroxabán (un aumento 1.2 veces en el ABC de rivaroxabán, en promedio), casi comparable con el correspondiente grupo sano de control. No se observaron diferencias relevantes en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos. En los pacientes cirróticos con disfunción hepática moderada (clasificada como Child Pugh B), la media del ABC de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con voluntarios sanos, debido al deterioro significativo de la depuración del fármaco, que indica enfermedad hepática importante. El ABC libre aumentó en 2.6 veces. No existen datos de pacientes con disfunción hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó por un factor de 2.6 comparada con voluntarios sanos; la prolongación de TP aumentó similarmente por un factor de 2.1. La prueba de coagulación global TP evalúa la vía extrínseca que consiste en los factores de coagulación VII, X, V, II y I que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática moderada fueron más sensibles al rivaroxabán, lo que resultó en una relación FC/FD más abrupta entre la concentración y el TP.
No existen datos disponibles sobre pacientes clasificados como Child Pugh C (ver secciones Posología y método de administración y Contraindicaciones). Disfunción renal: Hubo un aumento en la exposición al rivaroxabán inversamente correlacionado con la disminución en la función renal, según se evaluó mediante las mediciones de depuración de creatinina. En individuos con disfunción renal leve (CrCl: ≤80-50 ml/min), moderada (CrCl: <50-30 ml/min) o severa (CrCl: <30-15 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) fueron 1.4, 1.5 y 1.6 veces mayores respectivamente, comparado con voluntarios sanos (ver secciones Posología y método de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los aumentos correspondientes en cuanto a los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (ver secciones Posología y método de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). En individuos con disfunción renal leve, moderada o severa, la inhibición general de la actividad del factor Xa aumentó por un factor de 1.5, 1.9 y 2.0 respectivamente, comparada con la de voluntarios sanos; la prolongación del TP aumentó similarmente por un factor de 1.3, 2.2 y 2.4 respectivamente. No hay datos de pacientes con CrCl <15 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min. Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa y depuración de creatinina de < 15-30 ml/min (ver secciones Posología y método de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debido a la enfermedad subyacente, los pacientes con disfunción renal grave corren un mayor riesgo tanto de sangrado como de trombosis. Datos preclínicos sobre seguridad: La evaluación de seguridad no clínica de los datos de estudios convencionales y apropiados sobre seguridad farmacológica, estudios de toxicidad de dosis única y repetida, sobre genotoxicidad, fototoxicidad y carcinogenia y toxicidad en la reproducción no revela riesgos especiales para los seres humanos. No se observó toxicidad específica en relación con algún órgano hasta las dosis más altas investigadas.
Posología:Prevención del TEV en adultos sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán, tomado 1 vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia. La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración tratamiento de 5 semanas. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas. Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente y seguir al día siguiente con la toma 1 vez al día, como antes. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (PE) y prevención de la TVP recurrente y la EP en adultos: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP es de 15 mg 2 veces al día, durante las 3 primeras semanas, seguida de 20 mg 1 vez al día para el tratamiento continuado, así como para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP. Se debe considerar una duración corta del tratamiento (por lo menos 3 meses) en los pacientes con TVP o EP provocada por factores mayores de riesgo transitorio (es decir, cirugía mayor o traumatismo recientes). Se debe considerar una duración más prolongada del tratamiento en los pacientes con TVP o EP provocada, no relacionada con factores mayores de riesgo transitorio, TVP o EP no provocada, o antecedentes de TVP o EP recurrente. Cuando está indicada la prevención extendida de la TVP o EP recurrente (después de finalizar por lo menos 6 meses de tratamiento de la TVP o la EP), la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al día. Se debe considerar la administración de una dosis de Xarelto 20 mg 1 vez al día en los pacientes en los que se considera que el riesgo de TVP o EP recurrente es alto, por ejemplo, los que tienen comorbilidades complicadas, o los que han presentado TVP o EP recurrente con la prevención extendida con Xarelto 10 mg 1 vez al día. La duración del tratamiento y la selección de la dosis deben individualizarse después de una valoración cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.
Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg 2 veces al día (días 1 a 21), este deberá tomar inmediatamente Xarelto para garantizar una toma de 30 mg de Xarelto al día. En este caso, se pueden tomar 2 comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con la pauta habitual recomendada de 15 mg 2 veces al día. Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 1 vez al día, deberá tomar inmediatamente Xarelto y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de 1 vez al día. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada. Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes con disfunción hepática: Xarelto está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C. Pacientes con disfunción renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra a pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CrCl]: ≥80-50 ml/min) o moderada (CrCl: <50-30 ml/min) (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl: <30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaución en estos pacientes. Para la prevención del TEV en los pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min). Para el tratamiento de la TVP y de la EP, y la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de la dosis a partir de la dosis recomendada en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 8 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), se debe tratar a los pacientes con 15 mg 2 veces al día durante las 3 primeras semanas. Después, cuando la dosis recomendada es de 20 mg 1 vez al día, se deberá considerar una reducción de la dosis de 20 mg 1 vez al día a 15 mg 1 vez al día si el riesgo de sangrado valorado en el paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y de EP. La recomendación para el uso de 15 mg se basa en el modelo farmacocinético que no se ha estudiado en este contexto clínico. Cuando la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al día, no es necesario un ajuste de la dosis a partir de la dosis recomendada. Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto: Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los 2 primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto. Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa). Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales: Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto. Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Género: No se requiere ajustar la dosis en función del género (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Diferencias étnicas: No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver la sección Propiedades farmacocinéticas).
Efectos Colaterales: Debido al mecanismo de acción farmacológico, Xarelto puede asociarse con un aumento de riesgo de sangrando oculto o manifiesto de cualquier tejido y órgano que puede producir anemia poshemorrágica. El riesgo de sangrado puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial severa no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los signos, síntomas y severidad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud del sangrado y/o anemia (ver sección Sobredosis/Tratamiento de sangrado). Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y shock inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia. Se han notificado de Xarelto complicaciones conocidas, secundarias a sangrado mayor, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de un sangrado. Lista tabulada de eventos adversos: Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto en pacientes adultos y pediátricos se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10). Frecuentes (≥1/100 a <1/10). Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000).
Observaciones posteriores a la comercialización: Los siguientes eventos adversos se han reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de Xarelto. La frecuencia de estos eventos adversos reportados a partir de la experiencia posterior a la comercialización no se puede estimar. Alteraciones del sistema inmunológico: Angioedema y edema alérgico (en los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron poco frecuentes [≥ 1/1000 a < 1/100]). Alteraciones hepatobiliares: Colestasis, hepatitis (incluyendo lesión hepática) (en los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron raros [≥ 1/10 000 a < 1/1000]). Trastornos linfáticos y sanguíneos: Trombocitopenia (en los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron poco comunes [≥ 1/1000 a < 1/100]). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonía eosinofílica (en los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron muy infrecuentes [< 1/10 000]). Trastornos renales y urinarios: Nefropatía relacionada con anticoagulantes (en los ensayos combinados de fase III, no se puede estimar la frecuencia).
Contraindicaciones: Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (ver sección Datos farmacéuticos). Xarelto está contraindicado en los pacientes con sangrado activo, clínicamente significativo (por ejemplo, sangrado intracraneal, sangrado gastrointestinal). Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de sangrado clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver secciones Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad). Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver secciones Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad).
Advertencias:Pacientes con válvulas protésicas cardíacas: Xarelto no se recomienda para la tromboprofilaxis en pacientes que recientemente se han sometido a un reemplazo de válvula aórtica transcatéter (RVAT) con base en los datos de un estudio clínico controlado aleatorizado que compara un régimen de Xarelto a un régimen antiplaquetario (ver sección Propiedades farmacodinámicas). La seguridad y eficacia de Xarelto no se ha estudiado en pacientes con otras válvulas protésicas cardíacas u otros procedimientos de válvula; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto proporciona anticoagulación adecuada en esas poblaciones de pacientes. Medicación concomitante: Xarelto no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces), lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de sangrado (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición al rivaroxabán y puede coadministrarse (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Insuficiencia renal: Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl: <50 - 30 ml/min) que reciben comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl: <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de sangrado. Debido a la enfermedad subyacente, aumenta el riesgo tanto de sangrado como de trombosis en estos pacientes. Debido a los datos clínicos limitados, Xarelto debería usarse con precaución en pacientes con CrCl <30 - 15 ml/min (ver sección Propiedades farmacocinéticas). No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl <15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en estos pacientes (ver secciones Posología y método de administración y Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con insuficiencia renal severa o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina. Prevención del TEV: Cirugía de fractura de cadera: Xarelto no se ha estudiado en ensayos clínicos de intervención en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Hay datos clínicos limitados de un estudio de no intervención en pacientes sometidos a cirugía de los miembros inferiores relacionada con una fractura, como cirugía por fractura de cadera (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). Riesgo de sangrado: Xarelto, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de sangrado, por ejemplo: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial severa y no controlada. Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa. Ulceraciones gastrointestinales recientes. Retinopatía vascular. Sangrado intracraneal o intracerebral reciente. Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas. Cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica. Bronquiectasia o antecedentes de sangrado pulmonar. La incidencia de hemorragia durante el tratamiento antitrombótico puede evidenciar una neoplasia maligna subyacente aún no diagnosticada, particularmente en el tubo gastrointestinal o el aparato genitourinario. Los pacientes con neoplasia maligna pueden tener un riesgo elevado de hemorragia y de trombosis de forma simultánea. El beneficio del tratamiento antitrombótico para el individuo debe ser sopesado frente al riesgo de hemorragia en los pacientes con cáncer activo, dependiendo de la ubicación del tumor, el tratamiento antineoplásico y el estadio del cáncer. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria (es decir, agentes plaquetarios) u otros antitrombóticos, así como con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado. Prevención del TEV: Anestesia neuroaxial (epidural/espinal): Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo. El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida. Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes. El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis. Para reducir el riesgo potencial de sangrado relacionado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuraxial (epidural/espinal) o punción espinal, considere el perfil farmacocinético del rivaroxabán. La colocación o retiro de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de rivaroxabán se considera bajo (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de Xarelto. Xarelto deberá administrarse, como mínimo, 6 horas después de la retirada del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración de Xarelto deberá retrasarse 24 horas. Cirugía e intervenciones: Si re requiere un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se debería interrumpir la administración de Xarelto 10 mg cuando menos 24 horas antes de la intervención, siempre y cuando sea posible y con base en el juicio clínico del médico.
Si no se puede posponer el procedimiento, se debería evaluar el riesgo de sangrado contra la urgencia de la intervención. Se debe reiniciar el tratamiento con Xarelto tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y que se haya establecido una hemostasia adecuada (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con síndrome antifosfolipídico triple positivo de alto riesgo: Xarelto no está recomendado en pacientes con historial de trombosis que han sido diagnosticados con síndrome antifosfolipídico y son triple positivo persistentemente (para anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), ya que el tratamiento con rivaroxabán está asociado con un aumento en la tasa de eventos trombóticos recurrentes en comparación con los antagonistas de la vitamina K (VKA, Vitamin K Antagonists) (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). Mujeres en edad fértil: Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas. Prolongación del QTc: No se observó un efecto de prolongación del QTc con Xarelto (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Información sobre excipientes: Debido a que los comprimidos de Xarelto contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (es decir la deficiencia a la lactasa de Lapp o la malabsorción de glucosa-galactosa) no deben tomar los comprimidos de Xarelto (ver sección Composición cualitativa y cuantitativa). Los comprimidos de Xarelto contienen menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente «sin sodio».
Precauciones:Embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil/anticoncepción: Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas. Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, el rivaroxabán demostró una toxicidad materna marcada con cambios placentarios relacionados con su mecanismo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de sangrado y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado en el embarazo (ver secciones Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. En ratas, el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver secciones Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad). Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: Se han informado eventos de síncope y mareos que pueden afectar la capacidad de un individuo para conducir y usar maquinaria (ver sección Efectos indeseados). Los pacientes que experimentan estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni usar maquinaria.
Interacciones Medicamentosas:Interacciones farmacocinéticas: El rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP: El rivaroxabán no inhibe el CYP3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP: El rivaroxabán no induce el CYP3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre el rivaroxabán: El uso concomitante de Xarelto con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante de Xarelto con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg 1 vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento de 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de Xarelto con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg 2 veces al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, Xarelto no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se prevé que otras sustancias activas que inhiben potentemente solo a una de las vías de eliminación del rivaroxabán, ya sea CYP3A4 o gp-P, aumentarán las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor medida. La claritromicina (500 mg 2 veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP3A4 e inhibidora moderada de la gp-P, ocasionó un aumento de 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante. En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg, 3 veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). El fluconazol (400 mg 1 vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP3A4, ocasionó un aumento de 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). La administración concomitante de Xarelto con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la gp-P, produjo una disminución aproximada del 50 % del ABC media del rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (ver la sección Propiedades farmacocinéticas). El uso concomitante de Xarelto con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Se consideró que la disminución en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán fue clínicamente irrelevante en pacientes tratados con 10 mg de Xarelto 1 vez al día para la prevención del TEV después de cirugías ortopédicas mayores en las extremidades inferiores.
Interacciones farmacodinámicas. Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Xarelto (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento) no mostró ninguna interacción farmacocinética (con Xarelto 15 mg), pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Xarelto (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto (20 mg) o de Xarelto (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastina) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Xarelto durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad antifactor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron solo el efecto de Xarelto (ver sección Posología y método de administración). Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmín de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por el rivaroxabán en este intervalo temporal. No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto. Como con otros anticoagulantes, podría existir la posibilidad de que los pacientes tengan un riesgo incrementado de sangrado en caso del uso concomitante con IRSN o ISRS debido a su efecto reportado en las plaquetas. Cuando se usan concomitantemente en el programa clínico del rivaroxabán, las tasas numéricamente más altas de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante fueron observadas en todos los grupos de tratamiento. Alimentos y productos lácteos: Xarelto 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Interacciones que se han probado en la práctica: No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre rivaroxabán y midazolam (sustrato de CYP3A4), digoxina (sustrato de glucoproteína P) o atorvastatina (sustrato de CYP3A4 y gp-P). La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones omeprazol, el receptor antagonista H2 ranitidina, el antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina no afectó la biodisponibilidad y farmacocinética de rivaroxabán. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró Xarelto conjuntamente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interacciones con parámetros de laboratorio: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el mecanismo de acción de Xarelto (ver sección Propiedades farmacodinámicas).
Sobredosificación: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 1.960 mg. En caso de sobredosis, observe atentamente a su paciente en busca de complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos (ver la sección Tratamiento de hemorragias). Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores. Puede considerarse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Xarelto. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable. Tratamiento del sangrado: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. El rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El tratamiento debe individualizarse en función de la severidad y localización del sangrado. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis severa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control del sangrado, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas. Si el sangrado no puede controlarse por las medidas anteriores, debe plantearse la administración de un agente procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa) o andexanet alfa, un agente reversor inhibidor del factor Xa específico. Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben Xarelto (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante del rivaroxabán. Hay experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en las personas que reciben Xarelto. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en personas que reciben Xarelto.
Presentaciones: Envase conteniendo 10 comprimidos recubiertos contenidos en blíster.
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