Indicaciones:Carfizol® está indicado: en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido de 1 a 3 líneas de terapia previa para su enfermedad de base; como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido al menos 1 línea de terapia previa para su enfermedad de base.
Propiedades:Acción farmacológica: Mecanismo de acción: Carfilzomib es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S, el núcleo proteolítico del proteosoma 26S, y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. Carfilzomib presentó actividad antiproliferativa y proapoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos. En animales, carfilzomib inhibió la actividad del proteosoma en la sangre y los tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple. In vitro, carfilzomib presentó una baja neurotoxicidad y una reacción mínima a las proteasas no proteosómicas. Efectos farmacodinámicos: La administración intravenosa de carfilzomib produjo una supresión de la actividad proteosómica análoga a la quimotripsina (CT-L) al efectuar la medición en sangre 1 hora después de la primera dosis. Dosis ≥ 15 mg/m2 indujeron sistemáticamente a una inhibición (≥80%) de la actividad CT-L del proteosoma. Además, la administración de carfilzomib a 20 mg/m2 produjo una inhibición promedio de las subunidades del proteasoma polipéptido de baja masa molecular 2 (LMP2) y del complejo multicatalítico de endopeptidasa tipo 1 (MECL1) del 26% al 32% y del 41% al 49%, respectivamente. La inhibición del proteosoma se mantuvo durante ≥48 horas después de la primera dosis de carfilzomib en cada semana de administración. La administración combinada de lenalidomida y dexametasona no afectó la inhibición del proteosoma. Farmacocinética: Absorción: La Cmáx y el ABC después de una perfusión intravenosa de 2 a 10 minutos de 27 mg/m2 fueron de 4.232 ng/ml y 379 ng•h/ml, respectivamente. Después de repetidas dosis de carfilzomib a 15 y 20 mg/m², la exposición sistémica (ABC) y la semivida fueron similares en los días 1 y 15 ó 16 del ciclo 1, lo que indica que no se produjo una acumulación sistémica de carfilzomib. Luego de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg/m2, el ABC promedio de 948 ng•h/ml fue aproximadamente el doble que el observado luego de una infusión de 2 a 10 minutos de la dosis de 27 mg/m2 con un promedio de 379 ng•h/ml. La Cmáx promedio de 2.079 ng/ml luego de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg/m2 fue menor en comparación con la de 27 mg/m2 en perfusión de 2 a 10 minutos con un promedio de 4.232 ng/ml. A dosis entre 20 y 56 mg/m2, se produjo un aumento de la exposición dependiente de la dosis, con cualquier tiempo de infusión. Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estable de una dosis de 20 mg/m2 de carfilzomib fue de 28 l. Al realizar pruebas in vitro, la unión de carfilzomib a las proteínas plasmáticas humanas fue, en promedio, del 97% sobre el intervalo de concentración de 0.4 a 4 micromolar. Metabolismo: Carfilzomib se metaboliza rápida y extensamente. Los metabolitos predominantes determinados en el plasma humano y en la orina, y generados in vitro por hepatocitos humanos, fueron fragmentos peptídicos y el diol de carfilzomib, lo que indica que la escisión por peptidasas y la hidrólisis de los epóxidos fueron las vías principales de metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 desempeñaron un papel menor en el metabolismo global de carfilzomib. Se desconoce la actividad biológica de los metabolitos. Eliminación: Después de la administración intravenosa de dosis ≥15 mg/m2, carfilzomib fue eliminado rápidamente de la circulación sistémica con una semivida de ≤1 hora en el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico fue de entre 151 y 263 l/hora, y superó el flujo sanguíneo hepático, lo que indica que carfilzomib se eliminó en gran parte por vía extrahepática. Carfilzomib se elimina principalmente por medio del metabolismo con la excreción posterior de sus metabolitos en la orina. Poblaciones especiales: Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad o el género no tienen efectos sobre la farmacocinética de carfilzomib. Insuficiencia hepática: No se han completado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: El estado de la función renal no influyó en el aclaramiento o la exposición de carfilzomib después de una única administración o una administración de dosis repetidas de hasta 20 mg/m2.
Posología:Modo de administración: El tratamiento con Carfizol® debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Posología: La dosis de Carfizol® se calcula a partir del área de superficie corporal basal del paciente (ASC). Los pacientes con el ASC superior a 2.2 m2 deben recibir una dosis en función del ASC de 2.2 m2. No es necesario efectuar ajustes de la dosis para variaciones en el peso inferiores o equivalentes al 20%. Carfizol® en combinación con lenalidomida y dexametasona: En el régimen combinado con lenalidomida y dexametasona, Carfizol® debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 10 minutos, en 2 días consecutivos, cada semana durante 3 semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Carfizol® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 27 mg/m2 el día 8 del ciclo 1. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de Carfizol® se omiten. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El tratamiento con Carfizol® combinado con lenalinomida y dexametasona durante más de 18 ciclos se debe basar en la evaluación individual del balance beneficio/riesgo, puesto que los datos de la tolerabilidad y la toxicidad de carfilzomib durante más de 18 ciclos son limitados. Lenalidomida, en combinación con Carfizol®, se administra en una dosis de 25 mg por vía oral en los días 1-21 y dexametasona se administra en una dosis de 40 mg vía oral o intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos de 28 días.Se debe considerar una reducción adecuada de la dosis inicial de lenalidomida en conformidad con las recomendaciones del prospecto vigente del producto. Se debe administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes que Carfizol®. Consulte la información para prescribir de la lenalidomida y la dexametasona para otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios con esos agentes, tales como el uso de anticoagulantes y profilaxis con antiácidos. Ver Tabla 1.
Carfizol® en combinación con dexametasona: En el régimen combinado con dexametasona, Carfizol® debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 30 minutos, en 2 días consecutivos, cada semana durante 3 semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Carfizol® se administra en infusión durante 30 minutos a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 56 mg/m2 el día 8 del ciclo 1. La dexametasona se administra en una dosis de 20 mg vía oral o intravenosa en los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. Se debe administrar dexametasona entre 30 minutos y 4 horas antes que Carfizol®. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Consulte la información para prescribir de la dexametasona para otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios. Ver Tabla 2.
Carfizol®como monoterapia: Cuando Carfizol® se emplea como monoterapia, debe administrarse por vía intravenosa como perfusión durante 10 o 30 minutos, dependiendo del régimen seleccionado, tal como se describe a continuación. Régimen 20/27 mg/m2 en infusión de 10 minutos: En el caso de la monoterapia con Carfizol® empleando el régimen 20/27 mg/m2, éste debe ser administrado por vía intravenosa en infusión de 10 minutos. En los ciclos 1 al 12, administrar Carfizol® en 2 días consecutivos, cada semana durante 3 semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de Carfizol® se omiten. Premedicar con dexametasona 4 mg por vía oral o intravenosa, de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Carfizol® en el ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones relacionadas con la infusión. Carfizol® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 27 mg/m2 el día 8 del ciclo 1. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Ver Tabla 3.
Régimen 20/56 mg/m2 en infusión de 30 minutos: En el caso de la monoterapia con Carfizol® empleando el régimen 20/56 mg/m2, éste debe ser administrado por vía intravenosa en infusión de 30 minutos. En los ciclos 1 al 12, administrar Carfizol® en 2 días consecutivos, cada semana durante 3 semanas (días 1, 2, 8,9, 15 y 16), seguidas de un período de descanso de 12 días (días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera como un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, las dosis de los días 8 y 9 de Carfizol® se omiten. Premedicar con dexametasona 8 mg por vía oral o intravenosa, de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Carfizol® en el ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones relacionadas con la infusión. Carfizol® se administra a una dosis inicial de 20 mg/m2 en el ciclo 1, en los días 1 y 2. Si se tolera, la dosis se debe aumentar a 56 mg/m2 el día 8 del ciclo 1. El tratamiento podría continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Ver Tabla 4.
Medicación concomitante: Se debe considerar la profilaxis antiviral en pacientes tratados con Carfizol® para disminuir el riesgo de reactivación del herpes zoster. Se recomienda a los pacientes que reciben tratamiento con Carfizol® en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona medidas profilácticas antitrombóticas, de acuerdo con la evaluación de los riesgos subyacentes y el estatus clínico de los pacientes. Premedicar con la dosis recomendada de dexametasona en el caso de la monoterapia con Carfizol®, o la dosis recomendada de dexametasona en situación de terapia combinada. Administrar la dexametasona en forma oral o intravenosa al menos 30 minutos pero no más de 4 horas previamente a todas las dosis de Carfizol® durante el ciclo 1 para reducir la incidencia y la severidad de las reacciones vinculadas a la infusión. Reinstaurar la premedicación con dexametasona si estos síntomas ocurren en los ciclos subsiguientes. Hidratación, control de líquidos y electrolitos: Se requiere una hidratación adecuada antes de administrar la dosis en el ciclo 1, especialmente en pacientes con un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal. Todos los pacientes deben ser controlados para detectar signos de sobrecarga de volumen y la necesidad de líquidos se debe adaptar a las necesidades individuales de los pacientes. El volumen total de líquidos se debe ajustar según se indique clínicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca previa o con riesgo de insuficiencia cardíaca. La hidratación recomendada incluye tanto líquidos orales (30 ml/kg/día durante 48 horas antes del día 1 del ciclo 1) y fluidos por vía intravenosa (250 ml a 500 ml de líquidos intravenosos apropiados antes de cada dosis en el ciclo 1). Administre entre 250 ml y 500 ml de líquidos intravenosos adicionales, si fuera necesario, tras la administración de Carfizol® en el ciclo 1. Se debe continuar la hidratación oral y/o intravenosa, según sea necesario, en los ciclos posteriores. Se deben controlar los niveles de potasio sérico mensualmente o con más frecuencia durante el tratamiento con Carfizol®, tal y como está indicado clínicamente, dependiendo de los niveles de potasio medidos antes del inicio del tratamiento, del tratamiento concomitante utilizado (por ejemplo, medicamentos conocidos que aumentan el riesgo de hipopotasemia) y de las comorbilidades asociadas.
Modificaciones de la dosis recomendada: Se debe modificar la dosis de Carfizol® según la toxicidad. Las acciones recomendadas y las modificaciones de la dosis se presentan en la Tabla 5. Los niveles de reducción de la dosis se presentan en la tabla 6. Consultar la información relacionada a la lenalidomida y a la dexametasona en sus respectivos prospectos aprobados y vigentes. Ver Tabla 5 y Tabla 6.
Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave fueron excluidos de los estudios clínicos de carfilzomib en combinación con lenalidomida. Se debe considerar una reducción adecuada de la dosis de inicio de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal previa, de acuerdo con las recomendaciones del prospecto vigente de lenalidomida. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Carfizol® en los pacientes con insuficiencia renal previa leve, moderada o grave o en los pacientes en diálisis crónica. No se ha estudiado el aclaramiento de las concentraciones de carfilzomib en diálisis, por lo que el medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis. En estudios clínicos, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. La función renal se debe controlar por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. Insuficiencia hepática: Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se deben controlar al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento con Carfizol®, independientemente de los valores basales. Población de edad avanzada: En conjunto, la incidencia de algunos efectos adversos (incluida insuficiencia cardíaca) en estudios clínicos fue mayor en pacientes que tenían ≥75 años de edad en comparación con pacientes que tenían <75 años. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de carfilzomib en pacientes pediátricos. No se dispone de datos. Modo de administración: Carfizol® se administra por vía intravenosa como perfusión durante 10 o 30 minutos, dependiendo del régimen de dosificación correspondiente. Carfizol® no se debe administrar en forma de bolo. El catéter de administración intravenosa se debe lavar con una solución normal de cloruro de sodio o solución para inyección de glucosa al 5% inmediatamente antes y después de la administración de Carfizol®. No mezclar Carfizol® ni administrarlo como perfusión simultáneamente con otros medicamentos. Antes de la administración de Carfizol®, consulte las instrucciones de reconstitución que se describen a continuación. Reconstitución y preparación para la administración intravenosa: Los viales de Carfizol® no contienen conservantes antimicrobianos y están destinados a un solo uso. Se debe observar una técnica aséptica adecuada. La solución reconstituida contiene carfilzomib a una concentración de 2 mg/ml. La cantidad de Carfizol® contenida en cada vial (60 mg de carfilzomib) puede superar la dosis requerida; tenga precaución en el cálculo de la cantidad a administrar a fin de prevenir la sobredosificación. Leer las instrucciones de preparación completas antes de la reconstitución. 1. Extraer el vial de la heladera inmediatamente antes de su uso. 2. Calcular la dosis (mg/m2) y el número de viales de Carfizol® necesarios teniendo en cuenta el ASC basal del paciente. Los pacientes con un ASC superior a 2.2 m2 deben recibir una dosis basada en una superficie corporal de 2.2 m2. No es necesario efectuar ajustes de la dosis para cambios de peso de menos de o igual al 20%. 3. Reconstituir de forma aséptica cada vial inyectando lentamente 29 ml de agua estéril para preparaciones inyectables a través del tapón, utilizando una aguja de calibre 21 G o de un calibre mayor (diámetro externo de la aguja de 0.8 mm o menor), y dirigiendo la solución hacia la pared interna del vial para minimizar la formación de espuma.
4. Girar y/o invertir el vial suave y lentamente durante aproximadamente 1 minuto, o hasta que se complete la disolución. No agitar. Si se forma espuma, dejar que la solución se asiente en el vial hasta que disminuya la espuma (aproximadamente 5 minutos) y la solución sea transparente. 5. Revisar visualmente para detectar partículas y alteraciones del color antes de la administración. El producto reconstituido debe ser una solución transparente e incolora y no debe ser administrado si se observa algún tipo de cambio de color o material particulado. 6. Desechar cualquier porción no utilizada que quede en el vial. No juntar porciones no utilizadas de otros viales. No administrar más de una dosis por vial. 7. Carfizol® se puede administrar directamente por infusión intra- venosa, u opcionalmente en una bolsa para vía intravenosa de 50 a 100 ml que contenga solución para inyección de glucosa al 5%. No administre como una inyección o bolo intravenoso. 8. Al administrarlo en una bolsa para vía intravenosa, utilice una aguja de calibre 21 G o de un calibre mayor (diámetro externo de aguja de 0,8 mm o menor) para extraer la dosis calculada del vial, y diluir en la bolsa para vía intravenosa de 50 ml o 100 ml con solución para inyección de glucosa al 5% (basado en la dosis total calculada y el tiempo de infusión). La estabilidad de Carfizol® reconstituido a diferentes temperaturas y condiciones de envase se muestra en la tabla 7. Ver Tabla 7.
Efectos Colaterales:Las reacciones adversas más graves que se pueden producir durante el tratamiento con Carfizol® son: toxicidad cardíaca, toxicidad pulmonar, hipertensión pulmonar, disnea, hipertensión incluyendo crisismhipertensivas, insuficiencia renal aguda, síndrome de lisis tumoral, reacciones a la perfusión, trombosis venosa, trombocitopenia, toxicidad hepática, SEPR y PTT/SUH. En estudios clínicos con carfilzomib, la toxicidad cardíaca y la disnea generalmente ocurrieron en una fase temprana en el transcurso del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (que aparecieron en >20% de los sujetos) fueron: anemia, fatiga, diarrea, trombocitopenia, náuseas, pirexia, disnea, infecciones del tracto respiratorio, tos y edema periférico. A continuación se enumeran las reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento con carfilzomib, agrupadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: frecuentes (mayor del 10%); ocasionales (1% al 10%); raras (menor del 1%). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Infecciones e infestaciones: Frecuentes: neumonía, infección del tracto respiratorio, nasofaringitis. Ocasionales: sepsis, gripe, infección del tracto urinario, bronquitis, infección viral. Trastornos del sistema inmunológico: Raras: hipersensibilidad al medicamento. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia. Ocasionales: neutropenia febril, leucopenia. Raras: SUH, PTT, microangiopatía trombótica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipopotasemia, hiperglucemia, apetito disminuido. Ocasionales: deshidratación, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia. Raras: síndrome de lisis tumoral. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: insomnio. Ocasionales: ansiedad. Frecuencia no establecida: delirio. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareos, neuropatía periférica, cefalea. Ocasionales: parestesia, hipoestesia. Raras: accidente cerebrovascular, SEPR. Frecuencia no establecida: sordera. Trastornos oculares: Ocasionales: cataratas, visión borrosa. Trastornos cardíacos: Ocasionales: insuficiencia cardíaca, fibrilación atrial, taquicardia, palpitaciones. Raras: paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, fracción de eyección disminuida, pericarditis, derrame pericárdico. Trastornos vasculares: Frecuentes: hipertensión. Ocasionales: trombosis venosa profunda, hipotensión, rubefacción. Raras: crisis hipertensiva, emergencia hipertensiva. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: disnea, tos. Ocasionales: embolia pulmonar, edema pulmonar, epistaxis, dolor orofaríngeo, disfonía, sibilancias, hipertensión pulmonar. Raras: SDRA, insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas. Ocasionales: dispepsia, dolor dental. Raras: perforación gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: Ocasionales: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, gamma-glutamiltransferasa incrementada, hiperbilirrubinemia. Raras: insuficiencia hepática, colestasis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ocasionales: erupción cutánea, prurito, eritema, hiperhidrosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: dolor de espalda, artralgia, dolor en una extremidad, espasmos musculares. Ocasionales: dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo, mialgia, debilidad muscular. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: creatinina elevada en sangre. Ocasionales: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, alteración renal, disminución del aclaramiento renal de creatinina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: reacción a la perfusión, pirexia, edema periférico, astenia, fatiga. Ocasionales: dolor torácico, dolor, reacción en la zona de perfusión, escalofríos. Raras: insuficiencia multiorgánica. Exploraciones complementarias. Ocasionales: proteína C reactiva elevada, ácido úrico elevado en sangre. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio e isquemia miocárdica: En los estudios clínicos, la insuficiencia cardíaca (notificada en aproximadamente el 7% de los sujetos), el infarto de miocardio (notificado en aproximadamente el 2% de los sujetos) y la isquemia miocárdica (notificado en aproximadamente el 1% de los sujetos) se produjeron habitualmente en una fase temprana del tratamiento con carfilzomib (<5 ciclos). Aproximadamente el 65% de los eventos de insuficiencia cardíaca, el 75% de los eventos de infarto de miocardio, y el 83% de los eventos de isquemia miocárdica fueron eventos de grado ≥3. Disnea: Se notificó disnea en aproximadamente el 30% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib. La mayoría de reacciones adversas de disnea no fueron graves (>15% de los eventos de disnea fueron eventos de grado ≥3), se resolvieron, en raras ocasiones produjeron la interrupción del tratamiento y aparecieron en una fase temprana del estudio (<3 ciclos). Hipertensión incluyendo crisis hipertensivas: Han ocurrido casos de crisis hipertensivas (urgencia hipertensiva o emergencia hipertensiva) después de la administración de carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. En los estudios clínicos, los acontecimientos adversos de hipertensión ocurrieron en aproximadamente el 20% de los sujetos y aproximadamente el 30% de estos acontecimientos eran de grado ≥3, pero las crisis hipertensivas ocurrieron en <0.5% de los sujetos. La incidencia de acontecimientos adversos de hipertensión fue similar entre aquellos que tenían o no antecedentes de hipertensión previa. Trombocitopenia: Se ha notificado trombocitopenia en aproximadamente el 40% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib, acontecimientos de los cuales cerca del 60% era de grado ≥3. Carfilzomib causa trombocitopenia mediante la inhibición de la gemación plaquetaria de los megacariocitos, lo que produce una trombocitopenia cíclica clásica con nadir plaquetario aproximadamente el día 8 ó 15 de cada ciclo de 28 días y normalmente está asociado con una recuperación hasta el valor basal al iniciar el siguiente ciclo. Insuficiencia hepática: Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, en <1% de los sujetos de los estudios clínicos con carfilzomib. Otras poblaciones especiales: Población de edad avanzada (≥75 años): En general, en los estudios clínicos con carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona, la incidencia de determinados acontecimientos adversos (incluidas arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, disnea, leucopenia y trombocitopenia) fue superior en pacientes de ≥75 años que en pacientes de <75 años. Notificación de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/ fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de Gador S.A. vía email a farmacovigilancia@gador. com o telefónicamente al 0800-220-2273 (CARE).
Contraindicaciones:Carfizol® está contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto. Mujeres en período de lactancia.
Advertencias:Advertencias y precauciones especiales de empleo: Trastornos cardíacos: Tras la administración de carfilzomib, se han dado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o nuevos casos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, disminución de la fracción de eyección), cardiomiopatía restrictiva, isquemias miocárdicas e infartos de miocardio. Algunos eventos ocurrieron en pacientes con función ventricular basal normal. Se han producido fallecimientos por paro cardíaco en el período de 1 día tras la administración de carfilzomib y se han notificado casos de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio con desenlace mortal. Se requiere una hidratación adecuada antes de la dosis del ciclo 1; asimismo, se debe controlar a todos los pacientes para detectar signos de sobrecarga de volumen, especialmente en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. El volumen total de líquidos se debe ajustar según se indique clínicamente en pacientes con insuficiencia cardíaca previa o con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser controlados en busca de signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o isquemia miocárdica. Carfizol® debe suspenderse en caso de acontecimientos cardíacos de grado 3 ó 4 hasta la recuperación, y debe considerarse si es conveniente reiniciar Carfizol® con una reducción de 1 nivel de dosis en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. El riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta en los pacientes de edad avanzada (≥75 años). Los pacientes con insuficiencia cardíaca con mayor incapacidad funcional, infarto de miocardio reciente (en los últimos 4 meses) y con angina o anomalías de la conducción no controladas con medicación pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardíacas; estos pacientes se deben someter a una evaluación médica completa, antes de empezar el tratamiento con Carfizol®. Esta evaluación debe optimizar el estatus del paciente, con atención particular a la presión arterial y la gestión de los líquidos. Posteriormente, los pacientes se deben tratar con precaución y permanecer bajo estrecho seguimiento. Cambios en el electrocardiograma: Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos con carfilzomib, no pudiendo excluirse su efecto sobre el intervalo QT. Toxicidad pulmonar: Pacientes que recibían carfilzomib presentaron síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria aguda y neumopatía infiltrativa difusa aguda como neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial. Estos eventos fueron reportados en menos del 1% de los pacientes que recibieron carfilzomib; algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se debe evaluar y suspender Carfizol® hasta que estos acontecimientos se hayan resuelto y considerar si reiniciar Carfizol® en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. Hipertensión pulmonar: Se ha notificado hipertensión pulmonar en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se debe evaluar según corresponda con los estudios complementarios apropiados. Suspender Carfizol® en caso de hipertensión pulmonar hasta la resolución o la recuperación del valor inicial y considerar si se debe reiniciar Carfizol® en función de la evaluación del balance beneficio/riesgo. Disnea: Frecuentemente se ha notificado disnea en pacientes tratados con carfilzomib -28% de los pacientes tratados, siendo de grado 3 o mayor en el 4% de ellos. Evaluar la disnea para excluir condiciones cardiopulmonares incluyendo insuficiencia cardíaca y síndromes pulmonares. Suspender Carfizol® en caso de disnea de grado 3 y 4 hasta la resolución o recuperación del valor inicial, y considerar si debe reiniciarse en función de la evaluación del beneficio/riesgo. Hipertensión: Se ha observado hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva con carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. La presión arterial debe ser monitoreada regularmente. Todos los pacientes deben ser evaluados rutinariamente en caso de hipertensión y tratados según sea necesario. Si la hipertensión no se puede controlar, suspender Carfizol® y evaluar. Considerar si debe reiniciarse Carfizol® en función de la evaluación del beneficio/riesgo. Insuficiencia renal aguda: Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron carfilzomib. En estudios clínicos, los eventos adversos de insuficiencia renal (incluyendo fallo renal) ocurrieron en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con carfilzomib. Se notificaron casos de insuficiencia renal aguda con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple avanzado en recaída y refractario que recibieron carfilzomib en monoterapia. En estudios clínicos con carfilzomib, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. Se debe controlar la función renal regularmente, por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. Se debe reducir o suspender la dosis de Carfizol® según corresponda. Síndrome de lisis tumoral: Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), incluidos casos con desenlace mortal, en pacientes que recibieron carfilzomib.Se debe considerar que los pacientes con mieloma múltiple y una elevada carga tumoral tienen un mayor riesgo de SLT. Es preciso asegurarse que los pacientes estén bien hidratados antes de la administración de Carfizol® en el ciclo 1 y en los ciclos posteriores, según necesidad. Se deben tener en cuenta los medicamentos que disminuyen el ácido úrico en pacientes con un riesgo elevado de SLT. Se deben controlar los signos de SLT durante el tratamiento, incluida la determinación regular de los electrolitos séricos, y tratarlo inmediatamente. Se debe suspender el tratamiento con Carfizol® hasta que se resuelva el SLT. Reacciones a la perfusión: Se han notificado casos de reacciones a la perfusión, entre ellas reacciones potencialmente mortales, en pacientes que recibieron carfilzomib. Los síntomas pueden incluir fiebre, escalofríos, artralgia, mialgia, congestión facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad para respirar, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina de pecho. Estas reacciones podrían aparecer inmediatamente o hasta 24 horas después de la administración de Carfizol®. Se debe administrar dexametasona antes de Carfizol® para reducirla incidencia y la gravedad de las reacciones. Informe a los pacientes acerca del riesgo y los síntomas vinculados, y la necesidad de contactar inmediatamente a un médico si llegaran a ocurrir manifestaciones relacionadas con la infusión. Trombocitopenia: Carfilzomib produce trombocitopenia con nadir plaquetario observado entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, con recuperación del recuento plaquetario basal al iniciar el nuevo ciclo. Se reportó trombocitopenia en aproximadamente el 40% de los pacientes en estudios clínicos con carfilzomib. Se deben controlar con frecuencia los recuentos plaquetarios durante el tratamiento con Carfizol®. Se debe reducir o suspender la dosis según corresponda. Toxicidad hepática e insuficiencia hepática: Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, durante el tratamiento con carfilzomib (<1%). Carfilzomib puede causar elevaciones de las transaminasas séricas. Se debe reducir o suspender la dosis de Carfizol® según corresponda. Se deben controlar con regularidad las enzimas hepáticas y la bilirrubina al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento, independientemente de los valores iniciales. Trombosis venosa: Se han observado eventos tromboembólicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar) con carfilzomib. Se recomienda la profilaxis antitrombótica en pacientes tratados con la combinación de Carfizol con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona. El régimen de profilaxis antitrómbótica debe basarse en la evaluación de los factores del riesgo que presente el paciente. Las pacientes que utilicen anticonceptivos orales o métodos hormonales de contracepción asociados con riesgo de trombosis deben considerar un método alternativo de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Carfizol® en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona. Microangiopatía trombótica: Se han notificado casos de microangiopatía trombótica, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico (PTT/SUH) en pacientes que recibieron carfilzomib. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. Se deben controlar los signos y síntomas de PTT/SUH. Si se sospecha el diagnóstico, se debe suspender Carfizol® y evaluar a los pacientes con posible PTT/SUH. Si se excluye el diagnóstico de PTT/SUH, se puede reiniciar Carfizol®. Se desconoce la seguridad del reinicio del tratamiento con carfilzomib en pacientes que anteriormente padecieron PTT/SUH. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían carfilzomib. El SEPR es un trastorno neurológico raro, que puede presentarse con convulsiones, cefaleas, letargia, estados confusionales, ceguera, alteración del nivel de la conciencia y otros trastornos visuales y neurológicos, junto con hipertensión, y el diagnóstico se confirma mediante imágenes neuroradiológicas. Se debe suspender Carfizol® y evaluar adecuadamente a los pacientes si se sospecha el SEPR. Se desconoce la seguridad del reinicio del tratamiento con carfilzomib en pacientes que anteriormente padecieron SEPR. Toxicidad embriofetal y anticoncepción: Carfilzomib puede ocasionar daño fetal si es administrado a mujeres embarazadas, en base a su mecanismo de acción y a las observaciones en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de carfilzomib en mujeres embarazadas. Las pacientes en edad fértil (y/o sus parejas) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 1 mes tras finalizar el tratamiento. Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses tras finalizar el tratamiento, si su pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza métodos anticonceptivos efectivos. Carfizol® puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Contenido en sodio: Este medicamento contiene 0.3 mmol (7 mg) de sodio por ml de solución reconstituida, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.
Precauciones:Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción: No se han efectuado estudios de carcinogenicidad con carfilzomib. Carfilzomib fue clastogénico en la prueba in vitro de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica. Carfilzomib no fue mutagénico en la prueba in vitro de mutación inversa en bacterias (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratones. No se han realizado estudios de fertilidad con carfilzomib. No se observaron efectos sobre los tejidos reproductivos durante los estudios de toxicidad en ratas y monos a dosis repetidas durante 28 días o en estudios de toxicidad crónicos de 6 meses en ratas y 9 meses en monos. Carfilzomib causó toxicidad embriofetal (aumento en las pérdidas pre-implantación, resorciones tempranas y pérdidas post-implantación, y disminución en el peso fetal) en conejos gestantes a dosis inferiores a las de los pacientes que recibieron la dosis recomendada. Carfilzomib administrado en ratas gestantes durante el período de organogénesis no fue teratogénico a dosis de hasta 2 mg/kg/día que es aproximadamente la mitad de la dosis recomendada de 27 mg/m2 en humanos, basándose en el ASC. Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres: Las pacientes en edad fértil (y/o sus parejas) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta el mes posterior a finalizarlo. No se puede excluir que la eficacia de los anticonceptivos orales pueda verse reducida durante el tratamiento con carfilzomib. Además, debido a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos asociados a carfilzomib, las mujeres deben evitar el uso de anticonceptivos hormonales asociados con riesgo de trombosis durante el tratamiento con Carfizol®. Si algún paciente actualmente está utilizando anticonceptivos orales o algún método de anticoncepción hormonal asociado con riesgo de trombosis, el paciente debe cambiar a un método alternativo de anticoncepción eficaz. Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y en los 3 meses posteriores a su finalización, si su pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza métodos anticonceptivos efectivos. Embarazo: No hay datos relativos al uso de carfilzomib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción y los hallazgos en animales, carfilzomib puede producir efectos perjudiciales en el feto si se administra a una mujer embarazada. No se debe usar Carfizol® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere claramente a los riesgos potenciales para el feto. Si se utiliza Carfizol® durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras utiliza este medicamento, se le debe advertir de los riesgos potenciales para el feto. Lactancia: Se desconoce si carfilzomib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Basándose en sus propiedades farmacológicas, no se puede excluir el riesgo en el lactante. Consecuentemente, como medida de precaución, la lactancia está contraindicada durante y por lo menos 2 días tras finalizar el tratamiento con Carfizol®. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de carfilzomib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha observado fatiga, mareo, desvanecimientos, visión borrosa, somnolencia y/o caída de la presión arterial en estudios clínicos. Se debe recomendar a los pacientes tratados con Carfizol® que no conduzcan o utilicen máquinas en caso de que padezcan cualquiera de estos síntomas. Poblaciones especiales: Empleo en población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de carfilzomib en pacientes pediátricos. No se dispone de datos. Empleo en pacientes de edad avanzada: En conjunto, la incidencia de algunos efectos adversos (incluida insuficiencia cardíaca) en estudios clínicos fue mayor en pacientes que tenían ≥ 75 años de edad en comparación con pacientes que tenían <75 años. Empleo en insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Carfizol® en los pacientes con insuficiencia renal previa leve, moderada o grave o en los pacientes en diálisis crónica. No se ha estudiado el aclaramiento de las concentraciones de carfilzomib en diálisis, por lo que el medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis. En estudios clínicos, la incidencia de efectos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en sujetos con un aclaramiento de creatinina basal menor, que entre sujetos con un aclaramiento de creatinina basal mayor. La función renal se debe controlar por lo menos mensualmente o de acuerdo con las guías aceptadas de la práctica clínica, especialmente en pacientes con menor aclaramiento de creatinina basal. Empleo en insuficiencia hepática: Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se deben controlar al inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento con Carfizol®, independientemente de los valores basales.
Interacciones Medicamentosas:Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Carfilzomib se metaboliza principalmente por la vía de la peptidasa y la epóxido hidrolasa y, en consecuencia, es poco probable que el perfil farmacocinético de carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores e inductores del citocromo P450. Si bien no es esperable que carfilzomib influya sobre la exposición a otras drogas, se desconoce si carfilzomib induce CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2B6 en concentraciones terapéuticas. En consecuencia, se debe tener precaución cuando carfilzomib se combina con medicamentos que son sustrato de estas enzimas, como los anticonceptivos orales. Se deben tomar medidas eficaces para evitar el embarazo empleando un método alternativo para anticoncepción efectiva, en caso de que el paciente use anticonceptivos orales. Carfilzomib es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) pero no lo es del BCRP. No obstante, carfilzomib se administra por vía intravenosa y se metaboliza ampliamente, por lo que es poco probable que su perfil farmacocinético se vea afectado por los inhibidores o inductores de la P-gp o BCRP. In vitro, en concentraciones (3 µM) más bajas que las esperadas a dosis terapéuticas, carfilzomib inhibe el transporte de flujo de la digoxina, un substrato de P-gp, en un 25%. Se debe observar con precaución cuando carfilzomib se combina con substratos de P-gp (por ejemplo digoxina, colchicina). Carfilzomib inhibe la OATP1B1 in vitro con una CI50 de 2.01 µM, mientras se desconoce si carfilzomib puede o no inhibir a nivel sistémico otros transportadores OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 y BSEP. No obstante, tomando en consideración la eliminación rápida de carfilzomib, que 5 minutos tras la finalización de la perfusión presenta una disminución rápida notable en la concentración sistémica, el riesgo de tener interacciones clínicamente relevantes con sustratos de aquellos transportadores es probablemente bajo. No se ha establecido la inhibición de enzimas de UDP glucuronosiltrans- ferasa (UGT) por carfilzomib.
Sobredosificación: Actualmente no se dispone de suficiente información para concluir sobre la seguridad de dosis más elevadas que las evaluadas en los estudios clínicos de carfilzomib. Se ha notificado la aparición repentina de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia después de una dosis de 200 mg de carfilzomib administrados por error. No existe ningún antídoto específico conocido para la sobredosis de carfilzomib. En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar específicamente las reacciones adversas señaladas en el apartado correspondiente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011)4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 optativamente otros centros de intoxicaciones.
Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Carfizol® en polvo para solución para perfusión no debe mezclarse con cloruro de sodio 9 mg/ml (0.9%) solución para inyectable.
Conservación:Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar en heladera entre 2ºC y 8ºC, en su envase original para protegerlo de la luz. Una vez reconstituida, la solución se mantiene estable 24 horas en heladera (entre 2ºC y 8ºC) o 4 horas a temperatura ambiente (15°C-30°C). Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica.
Observaciones: Mantener todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: infodor.com.ar
Fecha de última revisión: 12/2019.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco-ampolla con polvo liofilizado para inyectable de un solo uso. Descartar la porción no utilizada, solo para uso intravenoso.
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