Aparato Respiratorio: Tratamiento de la Fibrosis Quística
Información farmacológica
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Lumacaftor 100 mg; Ivacaftor 125 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa Acetato Succinato, Povidona K25, Lauril Sulfato de Sodio, Croscaramelosa Sódica, Celulosa Microcristalina PH 101, Celulosa Microcristalina PH 102, Estearato de Magnesio, Opadry II 85F28751 Blanco1, Opadry FX Silver 62W285472, Colorante Azul FD&C Nº 2 Laca Alumínica, Óxido de Hierro Amarillo (CI 77492) c.s. 1 Compuesto por: Alcohol Polivinílico, Polietilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco. 2 Compuesto por: Carboximetilcelulosa Sódica, Maltodextrina, Dextrosa Monohidrato, Pigmento Perlado con Base de Mica (CI 77019/ CI 77891), Lecitina.
Acción Terapéutica:Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el sistema respiratorio. Código ATC: R07AX30.
Indicaciones: Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg) es una combinación de lumacaftor e ivacaftor indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 a 11 años de edad que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. Si se desconociera el genotipo del paciente, se deberá emplear una prueba de mutación de FQ aprobada para detectar la presencia de mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR. Las indicaciones aprobadas quedan supeditadas a su verificación por estudios confirmatorios. Limitaciones de uso: no se han establecido la eficacia y la seguridad de Lucaftor® en pacientes con FQ que no sean homocigotos para la mutación F508del.
Propiedades:Acción farmacológica: Mecanismo de acción: La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del provoca el plegamiento anómalo de la proteína, produciendo un defecto en el procesamiento y la circulación celular que tiene como blanco la proteína para la degradación y, por lo tanto, reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La pequeña cantidad de F508del-CFTR que llega a la superficie celular es menos estable y con baja probabilidad de apertura de canales (actividad de apertura defectuosa) en comparación con la CFTR normal. El lumacaftor es un corrector de CFTR que mejora la estabilidad conformacional de F508del-CFTR, mejorando el procesamiento y circulación de la proteína madura hacia la superficie celular, incrementando de este modo la cantidad de CFTR funcional en la superficie. El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (o activación) de canales de la proteína CFTR en la superficie celular. Tanto el lumacaftor como el ivacaftor actúan in vitro directamente sobre la proteína CFTR en los cultivos epiteliales de bronquios primarios humanos y otras líneas celulares que alojan la mutación F508del-CFTR para aumentar la cantidad, estabilidad y función del F508del-CFTR en la superficie celular, provocando un mayor transporte de iones cloruro. Las respuestas in vitro no se corresponden necesariamente con una respuesta farmacodinámica in vivo o un beneficio clínico. No se conocen los mecanismos exactos por los que lumacaftor mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR e ivacaftor potencia el F508del-CFTR. Farmacodinamia: Evaluación del cloruro sudoral: En estudios clínicos, el tratamiento con lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor, demostró una disminución estadísticamente significativa del cloruro en el sudor, en comparación con el placebo. Farmacocinética: La exposición (AUC) al lumacaftor es aproximadamente 2 veces superior en voluntarios adultos sanos en comparación con la exposición en pacientes con FQ. La exposición al ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lumacaftor e ivacaftor en los sujetos sanos generalmente se alcanzaron después de aproximadamente 7 días de tratamiento, con una tasa de acumulación de aproximadamente 1.9 para lumacaftor. La exposición en estado de equilibrio de ivacaftor es inferior a la del día 1 debido a los efectos inductores de la CYP3A del lumacaftor. Después de la administración oral de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas en estado postprandial, la media (±DE) en estado estacionario para el ABC0-12h y la Cmáx fueron de 198 (64.8) ng*h/ml y de 25.0 (7.96) ng/ml para lumacaftor, respectivamente, y de 3.66 (2.25) ng*h/ml y de 0.602 (0.304) ng/ml para ivacaftor, respectivamente. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor en monoterapia cada 12 horas en estado postprandial, las medias (±DE) en estado estacionario para el ABC0-12h y la Cmáx fueron de 9.08 (3.20) ng*h/ ml y de 1.12 (0.319) ng/ml, respectivamente. Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de lumacaftor, la exposición de lumacaftor aumentó por lo general de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 50 mg a 1000 mg cada 24 horas. La exposición de lumacaftor aumentó aproximadamente 2.0 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso respecto de las condiciones de ayuno. La mediana (rango) del tmáx de lumacaftor es aproximadamente de 4.0 horas (2.0; 9.0) en estado postprandial. Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición de ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 150 mg cada 12 horas a 250 mg cada 12 horas. La exposición de ivacaftor cuando se administró en combinación con lumacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso en voluntarios sanos. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasa. La mediana (rango) del tmáx de ivacaftor es aproximadamente de 4.0 horas (2.0; 6.0) en estado postprandial. Distribución: Aproximadamente el 99% de lumacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 400 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en estado postprandial, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (CV) eran de 23.5 l (48.7%) y de 33.3 l (30.5%), respectivamente. Aproximadamente el 99% de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en combinación con lumacaftor, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (coeficiente de variación en porcentaje [CV]) eran de 95.0 l (53.9%) y de 201 l (26.6%), respectivamente. Los estudios in vitro indican que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Metabolismo: El lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, siendo la mayor parte del lumacaftor excretado inalterado en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que el lumacaftor se metaboliza principalmente mediante oxidación y glucuronidación. El ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que el ivacaftor es principalmente metabolizado por la CYP3A. M1 y M6 son los 2 principales metabolitos del ivacaftor en seres humanos. El M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo. Eliminación: Después de la administración oral de lumacaftor, la mayor parte del lumacaftor (51%) se excreta sin modificar en las heces. Hubo una mínima eliminación del lumacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 8.6% de la radioactividad total se recuperó en la orina, el 0.18% como fármaco original inalterado). La vida media del lumacaftor es de aproximadamente 26 horas. El clearance típico aparente, CL/F (CV) del lumacaftor se estimó en 2.38 l/h (29.4%) para los pacientes con FQ. Después de la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte del ivacaftor (87.8%) se elimina en heces después de su conversión metabólica. Hubo una mínima eliminación del ivacaftor y de sus metabolitos en orina (sólo el 6.6% de la radioactividad total se recuperó en la orina). En sujetos sanos, la vida media del ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es de aproximadamente 9 horas. El CL/F (CV) típico del ivacaftor cuando se lo administra en combinación con lumacaftor se estimó en 25.1 l/h (40.5%) para los pacientes con FQ. Poblaciones especiales: Población pediátrica: Las exposiciones son similares entre la población adulta y la población pediátrica según los análisis (farmacocinéticos) poblacionales como se muestra a continuación en la Tabla 1:
Género: Se evaluó la farmacocinética de lumacaftor empleando un análisis de los datos PK poblacionales derivados de los estudios clínicos llevados a cabo con lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no revelan diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos del lumacaftor e ivacaftor entre los varones y las mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. Disfunción renal: No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con disfunción renal. En un estudio farmacocinético de lumacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de lumacaftor y de sus metabolitos en orina. En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina. El análisis de la farmacocinética poblacional del aclaramiento frente al aclaramiento de la creatinina no muestra ninguna tendencia en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución si se administra lumacaftor/ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (véase Empleo en Poblaciones Especiales). Disfunción hepática: Después de dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntaje 7 a 9) exhibieron exposiciones superiores (AUC0-12hs en aproximadamente el 50% y Cmax en aproximadamente el 30%) en comparación con sujetos sanos con características demográficas homólogas. Por lo tanto, la dosis de Lucaftor® debe reducirse a 2 comprimidos por la mañana y a 1 comprimido por la noche en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor, pero se espera que el aumento en la exposición no llegue al 50%. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se han realizado estudios en pacientes con insuciencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe utilizar con precaución a una dosis máxima de 1 comprimido por la mañana y 1 comprimido por la noche, o menos, en pacientes con insuficiencia hepática grave tras sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento (véase Posología, Advertencias y Precauciones, Efectos colaterales y Empleo en Poblaciones Especiales). Pacientes de edad avanzada: No se han evaluado la seguridad y la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores.
Posología: Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Lucaftor®. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de la mutación F508del en ambos alelos del gen CFTR. Para las recomendaciones posológicas habituales, ver la Tabla 2.
Lucaftor® se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Se debe ingerir una comida que contenga grasas justo antes o justo después de la administración. Ejemplos de alimentos con contenido graso incluyen: huevos, palta, nueces, manteca, productos lácteos (tales como leche entera, queso y yogur), etc. Olvido de dosis: Si un paciente olvidara tomar una dosis y la recordara dentro de las 6 horas, el paciente deberá tomar dicha dosis con alimentos que contienen grasa. Si hubieran transcurrido más de 6 horas del horario habitual de la toma, el paciente deberá saltear dicha dosis y tomar la siguiente dosis en el horario habitual. La dosis no deberá duplicarse para compensar la dosis omitida (véase Farmacocinética). Poblaciones especiales: Ajuste posológico para pacientes con disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) se recomienda reducir la dosis. No se llevaron a cabo estudios en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea más alta que en pacientes con disfunción hepática moderada. Por lo tanto, emplear con precaución una dosis reducida en pacientes con disfunción hepática severa después de considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento. Para los ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ver la Tabla 3.
Pacientes con disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución si se utiliza Lucaftor® en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (véase Advertencias y precauciones). Pacientes de edad avanzada: No se han evaluado la seguridad y la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores. Población pediátrica: La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no resulta apropiada para menores de 6 años. Ajuste posológico para pacientes que reciben inhibidores de CYP3A: No es necesario ajustar la dosis cuando se inicien inhibidores de CYP3A en pacientes que ya estén tomando Lucaftor®. Sin embargo, al iniciar tratamiento con Lucaftor® en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A (ej., itraconazol), se debe reducir la dosis de Lucaftor® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor para pacientes de 6 a 11 años) durante la primera semana de tratamiento. Posteriormente, continuar con la dosis diaria recomendada. Si Lucaftor® se interrumpiera durante más de 1 semana y luego se reanudara durante el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A, los pacientes deberán reducir la dosis de Lucaftor® a 1 comprimido diario durante la primera semana de reanudación del tratamiento. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada. Forma de administración: Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos). Los pacientes pueden empezar a tomar Lucaftor® cualquier día de la semana.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas graves que ocurrieron en al menos el 0.5% de los pacientes incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas, hepatitis colestásica y encefalopatía hepática. Las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos en pacientes de 12 años de edad y mayores, y en pacientes de 6 a 11 años de edad homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR se presentan en la tabla 5 y se enumeran conforme al sistema de clasificación de órganos, la frecuencia y las reacciones adversas. También se incluyen en la tabla las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10) frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 5: Reacciones adversas en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia. Sistema de clasificación de órganos/frecuencia/reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Nasofaringitis*. Frecuentes: Infección de las vías respiratorias altas, rinitis. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea*, mareos*. Poco frecuentes: Encefalopatía hepática↓. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Dolor de oído*, molestia en el oído*, acúfenos*, hiperemia de la membrana timpánica*, trastorno vestibular*. Poco frecuentes: Taponamiento del oído*. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy frecuentes: Congestión nasal*, disnea, tos productiva, expectoración aumentada. Frecuentes: Respiración anómala, dolor bucofaríngeo, congestión de los senos paranasales*, rinorrea, eritema faríngeo*. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Dolor abdominal*, dolor abdominal alto, diarrea, náuseas. Frecuentes: Flatulencia, vómitos. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Aumento de las aminotransferasas. Poco frecuentes: Hepatitis colestásica↓. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Exantema. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes: Menstruación irregular, dismenorrea, metrorragia, bulto en la mama*. Poco frecuentes: Menorragia, amenorrea, polimenorrea, inflamación de la mama*, ginecomastia*, trastorno del pezón*, dolor de pezón*, oligomenorrea. Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Bacterias en el esputo*. Frecuentes: Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre. Poco frecuentes: Aumento de la presión sanguínea. *Reacciones adversas y frecuencias observadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron ivacaftor en monoterapia (un componente de Lucaftor®). ← 1 paciente de 738, ↓2 pacientes de 738. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reacciones adversas relacionadas con el hígado: La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5.1% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4.6% en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor. Tras la comercialización, se notificaron casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Reacciones adversas respiratorias: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) fue más alta en los pacientes que exhibieron menor VEF1 pretratamiento. Aproximadamente ¾ partes de los acontecimientos comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayor parte de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no causaron la interrupción del tratamiento. Se observó en pacientes de 12 años de edad y mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 medio basal de 29.1 [intervalo: 18.3 a 42.0]), una incidencia de acontecimientos respiratorios del 65.2%. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (2 comprimidos cada 12 h), un paciente presentó un acontecimiento respiratorio grave, a 3 pacientes se les redujo posteriormente la dosis y 3 pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ningún acontecimiento respiratorio grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis. Anormalidades menstruales: La incidencia de reacciones adversas menstruales combinadas (por ej., amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruaciones irregulares, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue más alta en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor (9.9%) que aquellas tratadas con placebo. Estos eventos se presentaron con mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratadas con lumacaftor/ivacaftor que estaban empleando anticonceptivos hormonales (25%) versus las que no los estaban empleando (3.5%). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente 2/3 de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días. Aumento de la presión sanguínea: Se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea en el 0.9% de los pacientes tratados con lumacaftor/ ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3.1 mmHg y 1.8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0.9 mmHg y 0.9 mmHg, respectivamente. La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica >140 mmHg o una presión sanguínea diastólica >90 mmHg en al menos 2 ocasiones fue del 3.4% y del 1.5% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1.6% y el 0.5% de los pacientes tratados con placebo. Población pediátrica: Se evaluaron los datos de seguridad de pacientes pediátricos de 6 a 11 años y de pacientes pediátricos de 12 a 17 años con FQ homocigotos para la mutación de F508del y que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad) es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes de 6 a 11 años de edad: Acontecimientos hepatobiliares: Durante un estudio clínico en pacientes de 6 a 11 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 5.3%, 8.8% y 19.3%. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento de forma permanente. Durante otro estudio clínico también en pacientes de 6 a 11 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1.0%, 4.9% y 12.6% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2.0%, 3.0% y 7.9% en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y 2 pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento de forma permanente debido al aumento de las aminotransferasas. Acontecimientos respiratorios: Durante un estudio clínico en pacientes de 6 a 11 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91.4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6.9%. Durante otro estudio clínico también en pacientes de 6 a 11 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89.8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18.4% en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 12.9% en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4-6 horas después de la administración fue de -7.7 el día 1 y de -1.3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16. Notificación de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov. ar/aplicaciones_net/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de Gador S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la formulación.
Advertencias:Pacientes con FQ heterocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR: Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes con FQ con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o que no responde a ivacaftor in vitro. Pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: No se ha estudiado lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR en un alelo, con o sin la mutación F508del en el otro alelo. Dado que la exposición de ivacaftor se reduce de forma muy significativa cuando se administra en combinación con lumacaftor, no se debe utilizar lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes. Empleo en pacientes con enfermedad hepática avanzada: Los pacientes con FQ pueden presentar anomalías en la función hepática, entre ellas enfermedad hepática avanzada. Se ha notificado un empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Emplear Lucaftor® con precaución en pacientes con hepatopatía avanzada y sólo si los beneficios superan los riesgos. Si Lucaftor® se emplea en estos pacientes, estos deberán ser estrechamente vigilados después de iniciar el tratamiento y la dosis deberá reducirse (véase Posología y Efectos colaterales). Eventos relacionados con el hígado: Se informaron reacciones adversas serias relacionadas con aminotransferasas elevadas en pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estas elevaciones se han visto asociadas con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se recomienda determinar los niveles de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con Lucaftor®, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y posteriormente en forma anual. En los pacientes con antecedentes de ALT, AST o bilirrubina elevadas, deberá considerarse un monitoreo más frecuente. En el caso de un aumento significativo de ALAT o ASAT, con o sin un aumento de la bilirrubina (ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con valores de bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor y hacer un seguimiento estrecho de las pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración (véase Efectos colaterales). Eventos respiratorios: Se presentaron eventos respiratorios (por ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) con mayor frecuencia al inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en comparación con los que recibieron placebo. Se observaron acontecimientos respiratorios graves con más frecuencia en pacientes con un porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) <40, que pueden dar lugar a la suspensión del medicamento. La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 <40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento. Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten dicho cuadro (véase Efectos colaterales). Efecto sobre la presión arterial: Se ha observado incremento de la presión arterial en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. La presión arterial debería ser monitoreada periódicamente en todos pacientes durante el tratamiento. Cataratas: Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectación de la visión en pacientes pediátricos tratados con con lumacaftor/ ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Si bien en algunos casos había otros factores de riesgo presentes (tales como empleo de corticoides y exposición a la radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible al ivacaftor. Se recomiendan exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inicien tratamiento con Lucaftor®. Insuficiencia renal: Se recomienda precaución si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal. Pacientes después de un trasplante de órganos: Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver interacciones con los inmunosupresores.
Precauciones:Empleo en poblaciones especiales: Embarazo: No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de lumacaftor/ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, observándose efectos con ivacaftor únicamente con dosis maternalmente tóxicas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lumacaftor/ivacaftor durante el embarazo, a no ser que el estado clínico de la madre lo requiera. Lactancia: Se desconoce si lumacaftor y/o ivacaftor y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado que lumacaftor e ivacaftor se excretan en la leche materna de las ratas. Por tanto, no se pueden descartar los riesgos para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: Lumacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis ≤100 mg/kg/día. Empleo en pediatría: La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no resulta apropiada para menores de 6 años. Empleo en geriatría: No se han evaluado la seguridad y la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores. Disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y disfunción hepática severa (Child-Pugh Clase C), se requiere ajuste de dosis (véase Posología, Advertencias y Precauciones y Efectos colaterales). Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve a moderada. Se recomienda precaución al emplear Lucaftor® en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina inferior o igual a 30 ml/min) o nefropatía terminal. Pacientes con disfunción pulmonar severa: La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 <40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento. Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten dicho cuadro (véase Efectos colaterales). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de ivacaftor, uno de los componentes de Lucaftor®, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos mientras toman Lucaftor® que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan. Carcinogenicidad, mutagenicidad, daño a la fertilidad: Lumacaftor: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios específicos para evaluar el potencial fototóxico de lumacaftor; sin embargo, la evaluación de los datos no clínicos y clínicos disponibles indica que no hay ningún riesgo fototóxico. Ivacaftor: Únicamente se observaron reacciones en los estudios de dosis repetidas con exposiciones consideradas superiores (>25 veces, >45 veces y >35 veces en ratones, ratas y perros, respectivamente) a la máxima humana de ivacaftor cuando se administró como lumacaftor/ ivacaftor, lo que indica poca importancia para su uso clínico. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico. Farmacología de seguridad: Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el éter-ago-go), con una CI15 de 5.5 µM, en comparación con la Cmáx (1.5 µM) de ivacaftor a las dosis terapéuticas de lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios de dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36.2 a 47.6 µM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis, aunque transitorio, en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc o en la presión sanguínea en un estudio clínico exhaustivo del intervalo QT que evaluó 600 mg de lumacaftor 1 vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas o 1000 mg de lumacaftor 1 vez al día/450 mg de ivacaftor cada 12 horas, lo que demuestra que estos hallazgos no clínicos no tienen relevancia en la práctica clínica. Embarazo y fertilidad: Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 7 veces (exposiciones de ivacaftor y metabolitos) y 46 veces la exposición de ivacaftor en seres humanos con la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos; un aumento en la incidencia de variaciones en las costillas cervicales, costillas hipoplásicas y costillas onduladas; e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Ivacaftor afectó negativamente a los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en las ratas macho y hembra con 200 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 11 y 7 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de lumacaftor/ivacaftor en función de las ABC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 150 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio piloto de desarrollo embriofetal en esta especie) cuando las hembras recibieron las dosis antes y al principio de la gestación. No se observaron efectos en los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en los machos y las hembras con ≤100 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de lumacaftor/ivacaftor, en función de las ABC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 100 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio de desarrollo embriofetal en esta especie). Desarrollo perinatal y posnatal: Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y el destete. Las dosis por encima de 100 mg/kg/día produjeron disminuciones del 92% y 98% en los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías. Animales jóvenes: Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas con ivacaftor a 0.32 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra junto con lumacaftor. No se observaron cataratas en los fetos de las hembras tratadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna antes del destete o en los estudios de toxicidad con dosis repetidas con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. Lumacaftor e ivacaftor Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de la administración conjunta de lumacaftor e ivacaftor no revelaron riesgos especiales para los seres humanos en términos de posibles toxicidades aditivas y/o sinérgicas.
Interacciones Medicamentosas: En base a la exposición a las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacciones medicamentosas para 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es el mismo que para 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas. Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A e ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Existe la posibilidad de que otros medicamentos afecten a lumacaftor/ivacaftor cuando se administran de forma concomitante, así como la posibilidad de que lumacaftor/ivacaftor afecte a otros medicamentos. Probabilidad de que lumacaftor/Ivacaftor afecte a otros fármacos sustratos de CYP3A: El lumacaftor es un potente inductor de CYP3A. No se recomienda la coadministración de con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con estrecho índice terapéutico (véase Farmacocinética), tales como: Benzodiazepinas: midazolam, triazolam (considerar una alternativa a estas benzodiazepinas). Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus (evitar el empleo de Lucaftor®). Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor sea la inducción potente de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos. Sustratos de CYP2B6 y CYP2C: Los estudios in vitro sugieren que el lumacaftor posee la capacidad de inducir la CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; también se observó inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que el ivacaftor puede inhibir la CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar (es decir, aumentar o disminuir) la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9, disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C19 y disminuir considerablemente la exposición de los sustratos CYP2B6. Sustratos de gp-P: Los estudios in vitro indicaron que lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, en un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia se demostró que ivacaftor es un inhibidor débil de P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. ej., digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos. Probabilidad de que otros fármacos afecten al lumacaftor/ivacaftor: Inhibidores de CYP3A: La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A, no afectó la exposición al lumacaftor, pero aumentó la exposición al ivacaftor en 4.3 veces. Debido al efecto inductor de CYP3A del lumacaftor, en estado de equilibrio dinámico, no se prevé que la exposición neta al ivacaftor cuando se administra junto con un inhibidor de CYP3A, exceda el nivel observado cuando se lo administra en ausencia de lumacaftor en una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se inicie tratamiento con inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando Lucaftor®. Sin embargo, cuando se inicie tratamiento con Lucaftor® en pacientes que estén tomando potentes inhibidores de CYP3A, reducir la dosis de Lucaftor® a 1 comprimido diario (dosis diaria total de 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor para pacientes de 6 a 11 años) durante la primera semana de tratamiento para tener en cuenta el efecto inductor en estado de equilibrio del lumacaftor. Después de este período, continuar con la dosis diaria recomendada (véase Posología). Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A incluyen: ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol, telitromicina, claritromicina. No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inhibidores moderados o débiles de CYP3A. Inductores de CYP3A: ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y de CYP3A5. La coadministración de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un fuerte inductor de CYP3A, ejerció efectos mínimos sobre la exposición al lumacaftor, pero redujo la exposición al ivacaftor (AUC, por sus siglas en inglés) en un 57%. Esto puede disminuir la eficacia de Lucaftor®. Por lo tanto, no se recomienda su coadministración con inductores potentes de CYP3A, tales como la rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan. No se recomienda ajustar la dosis cuando se emplee con inductores moderados o débiles de CYP3A. Potencial de lumacaftor/ivacaftor de interactuar con los transportadores: Los experimentos in vitro muestran que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). La administración conjunta de Lucaftor® con medicamentos que inhiben la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de lumacaftor. Lumacaftor inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3. Lumacaftor e ivacaftor son inhibidores de la BCRP. La administración conjunta de Lucaftor® con medicamentos que son sustratos del transporte mediado por OAT1/3 y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos. Lumacaftor e ivacaftor no son inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2. Ivacaftor no es un inhibidor de OAT1 y OAT3. Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas: En la Tabla 4 se muestra el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. La información recogida en esta tabla procede mayoritariamente de estudios in vitro. Las recomendaciones facilitadas en "Comentario clínico" en la Tabla se basan en los estudios de interacciones medicamentosas, la relevancia clínica o las interacciones previstas debido a las vías de eliminación. En primer lugar se enumeran las interacciones medicamentosas de mayor relevancia clínica.
Falsos positivos en las pruebas de detección de THC en orina: Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina en pacientes que reciben lumacaftor/ivacaftor. Se debe considerar un método de confirmación alternativo para verificar los resultados. Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
Sobredosificación: No existe un antídoto específico contra la sobredosis de lumacaftor/ivacaftor. El tratamiento consiste en la aplicación de medidas generales de sostén, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia ≥5% en el período de dosis supraterapéuticas en comparación con el período de dosis terapéuticas fueron cefalea, exantema generalizado y aumento de las aminotransferasas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros centros de intoxicaciones. Siguiendo pautas internacionales, Lucaftor® se encuentran adherido al Plan de Gestión de Riesgos (PGR). PGR: es un programa estratégico de seguridad para minimizar los riesgos potenciales conocidos de un producto, preservando sus beneficios terapéuticos. Ante cualquier consulta contactar al Departamento de Farmacovigilancia Gador a farmacovigilancia@gador.com o al 0-800220-2273 (CARE).
Conservación:Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15º C a 30º C.
Observaciones:Información para el paciente: Lea toda la información de Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) detenidamente antes de que el niño empiece a tomar este medicamento, porque contiene información importante para el niño. Conserve esta guía, ya que puede tener que volver a leerla. Si tiene alguna duda, consulte al médico del niño. Este medicamento se le ha recetado solamente al niño, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que el niño, ya que puede perjudicarlos. Si el niño experimenta efectos indeseables, consulte al médico, incluso si se trata de efectos indeseables que no aparecen en esta información. ¿Qué es Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) y para que se utiliza?: Lucaftor® 100/125 (lLumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) es un medicamento empleado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 a 11 años de edad que tienen un cambio específico (llamado mutación F508del) que afecta al gen de una proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés), que desempeña un papel importante en la regulación del flujo del moco en los pulmones. Las personas con esta mutación pr ducirán una proteína CFTR anormal. Las células contienen 2 copias del gen CFTR. Lucaftor® se utiliza en pacientes en quienes la mutación F508del afecta a las 2 copias. Lucaftor® no debe utilizarse en pacientes que no tengan 2 copias de la mutación F508del en el gen CFTR. Lucaftor® es un comprimido que contiene 2 principios activos, lumacaftor e ivacaftor. Estos 2 componentes actúan juntos para mejorar la función de la proteína CFTR anormal. Lumacaftor aumenta la cantidad de CFTR disponible e ivacaftor ayuda a que la proteína anormal actúe de forma más normal. ¿Qué necesita saber antes de que el niño empiece a tomar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg)?: No tome Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) si el niño es alérgico a los principios activos o a alguno de los demás componentes de este medicamento. Consulte al médico del niño antes de que empiece a tomar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) si le han dicho que el niño tiene enfermedad hepática o renal, ya que podrá ser necesario que el medico realice un ajuste la dosis. Pueden alterarse las pruebas del hígado en los análisis de sangre en algunas personas que toman Lucaftor®. Consulte al médico del niño inmediatamente si el niño tiene alguno de los siguientes síntomas, que podrían indicar problemas de hígado: Dolor o molestia en la zona superior derecha del abdomen, piel o blanco de los ojos de color amarillo, pérdida de apetito, náuseas o vómitos, orina oscura, confusión. El médico le hará análisis de sangre al niño para comprobar cómo está funcionando el hígado antes y mientras esté tomando Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg), sobre todo durante el primer año. Se han observado acontecimientos respiratorios como dificultad respiratoria u opresión en el pecho en pacientes al comienzo del tratamiento con Lucaftor®, especialmente en pacientes con deterioro de la función pulmonar. Si la función pulmonar del niño está deteriorada, el médico puede realizarle un seguimiento estrecho cuando comience el tratamiento con Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg). Se ha observado un aumento de la tensión arterial en algunos pacientes tratados con Lucaftor®. El médico del niño puede realizarle un seguimiento de la tensión arterial durante el tratamiento. En algunos niños y adolescentes tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor solo (uno de los componentes de Lucaftor®), se ha observado una anomalía en el cristalino del ojo (catarata) sin ningún efecto en la visión. El médico puede realizarle al niño algunas exploraciones en los ojos antes y durante el tratamiento. Lucaftor® no debe utilizarse en pacientes que no tengan 2 copias de la mutación F508del en el gen CFTR. Lucaftor® no está recomendado en pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órganos. Niños menores de 6 años: La forma farmacéutica comprimidos recubiertos no resulta apropiada para menores de 6 años. Por lo tanto, no debe utilizarse en dichos pacientes. Lucaftor® puede afectar la forma en la que actúan otros medicamentos, y otros medicamentos pueden afectar la forma en la que actúa Lucaftor®. Infórmele al médico del niño acerca de todos los medicamentos que esté tomando el niño, incluidos los medicamentos recetados y los de venta libre, vitaminas y suplementos a base de hierbas, dado que puede ser necesario ajustar la dosis de Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) cuando se administra junto con determinados medicamentos. En especial, consulte al médico, si el niño toma alguno de los siguientes medicamentos: Antibióticos (se utilizan para el tratamiento de las infecciones causadas por bacterias), por ejemplo: telitromicina, claritromicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, eritromicina. Anticonvulsivantes (se utilizan para el tratamiento de las convulsiones [crisis epilépticas]), por ejemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína. Benzodiazepinas (se utilizan para el tratamiento de la ansiedad, insomnio, agitación, etc.), por ejemplo: midazolam, triazolam. Antifúngicos (se utilizan para el tratamiento de las infecciones causadas por hongos), por ejemplo: fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol. Inmunosupresores (se utilizan después de un trasplante de órganos) por ejemplo: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus. Medicamentos a base de plantas, por ejemplo: Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Antialérgicos (se utilizan para el tratamiento de las alergias y/o el asma), por ejemplo: montelukast, fexofenadina. Antidepresivos (se utilizan para el tratamiento de la depresión), por ejemplo: citalopram, escitalopram, sertralina, bupropión. Antiinflamatorios (se utilizan para el tratamiento de la inflamación), por ejemplo: ibuprofeno. Antagonistas H2 (se utilizan para disminuir el ácido en el estómago), por ejemplo: ranitidina. Glucósidos cardíacos (se utilizan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada y del ritmo cardíaco anormal llamado fibrilación auricular), por ejemplo: digoxina. Anticoagulantes (se utilizan para evitar que se formen coágulos de sangre o que se hagan más grandes en la sangre y en los vasos sanguíneos), por ejemplo: warfarina, dabigatrán. Anticonceptivos (se utilizan para evitar el embarazo): anticonceptivos orales, inyectables e implantables así como parches anticonceptivos; pueden incluir etinilestradiol, noretindrona y otros progestógenos. No se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran con Lucaftor®. Corticoesteroides (se utilizan para tratar la inflamación): metilprednisolona, prednisona. Inhibidores de la bomba de protones (se utilizan para tratar la enfermedad por reflujo ácido y las úlceras): omeprazol, esomeprazol, lansoprazol. Hipoglucemiantes orales (se utilizan para tratar la diabetes tipo 2): repaglinida. Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC; un componente activo en el cannabis) en orina de pacientes que reciben lumacaftor/ivacaftor. El médico del niño puede solicitar otra prueba para verificar los resultados. Sepa qué medicamentos está utilizando el niño. Haga una lista de estos medicamentos y muéstresela al médico cuando le receten al niño un nuevo medicamento. En el caso de embarazo debe consultar al médico antes de utilizar este medicamento. Puede que sea mejor, de ser posible, evitar el uso de Lucaftor® durante el embarazo. Se desconoce si lumacaftor o ivacaftor se excretan en la leche materna. En caso de dar el pecho, debe consultar al médico antes de tomar Lucaftor®; él decidirá la conducta más apropiada a seguir. ¿Cómo tomar Lucaftor®100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg)?: Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por el médico del niño. En caso de duda, consulte de nuevo al médico. El médico determinará la dosis correcta para el niño. Lucaftor® 00/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) se toma por vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros. No se mastican, rompen ni se disuelven. Se puede comenzar a tomar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) cualquier día de la semana. Es importante tomar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) con alimentos que contengan grasas para obtener los niveles adecuados del medicamento en el organismo. Se debe ingerir una comida rica en grasas justo antes o justo después de tomar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg). Las comidas recomendadas dentro de las indicaciones nutricionales standard para los pacientes con fibrosis quística contienen adecuadas cantidades de grasa. Ejemplos de comidas ricas en grasas son las preparadas con manteca o aceites o las que contienen huevos, los quesos, frutos secos, leche entera y derivados de la misma, yogurt, chocolate o carnes.Si olvidó dar Lucaftor®100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) al niño: Dele la dosis olvidada con alimentos que contengan grasas si han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que el niño tenía que haber tomado el comprimido. De lo contrario, espere hasta que le toque tomar la siguiente dosis de la forma habitual. No le dé 2 dosis. Infórmele al médico del niño si suspendiera la toma de Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) durante más de 1 semana. El médico podrá necesitar modificar la dosis de Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) o de otros medicamentos que esté tomando. Si el niño toma más Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) del que debe: Consulte con el médico inmediatamente. Si puede, enséñele el medicamento del niño y este prospecto. El niño puede presentar efectos indeseables. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de intoxicaciones. ¿Qué debe evitar el niño mientras esté tomando Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg)?: Se han notificado mareos en pacientes que recibieron ivacaftor, un componente de Lucaftor®. Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg) puede hacer que el niño se maree. Se recomienda que el niño no use bicicleta ni haga nada que requiera una atención absoluta hasta que los síntomas desaparezcan. ¿Cuáles son los posibles efectos indeseables de Lucaftor®?: Al igual que todos los medicamentos, Lucaftor® puede producir efectos indeseables, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos indeseables de Lucaftor® e ivacaftor administrado solo (una de las sustancias activas de Lucaftor®) se enumeran a continuación y pueden ocurrir con el uso de Lucaftor®. Los efectos indeseables graves de Lucaftor® incluyen aumento de los niveles de las enzimas hepáticas en la sangre, daño hepático y empeoramiento de la enfermedad hepática grave preexistente. El empeoramiento del funcionamiento del hígado puede ser mortal. Estos efectos indeseables graves son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas). Avise al médico del niño de inmediato si experimenta alguno de los siguientes síntomas: Dolor o molestias en la parte superior derecha del abdomen. Coloración amarillenta de la piel o de la parte blanca de los ojos. Pérdida de apetito. Náuseas o vómitos. Confusión. Orina de color oscuro. Otros efectos indeseables según su frecuencia son: Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): Tos con flemas. Congestión nasal. Dificultad respiratoria. Dolor de cabeza. Dolor abdominal (dolor de estómago). Diarrea. Aumento de la cantidad de flemas. Náuseas. Resfriado común*. Mareos*. Cambios en el tipo de bacterias en los mocos*. Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): Opresión de pecho. Congestión de los senos paranasales*. Congestión o goteo nasal. Infección en las vías respiratorias altas. Dolor de garganta. Enrojecimiento de la garganta*. Erupción en la piel. Gases. Vómitos. Aumento de una enzima en la sangre (creatinfosfoquinasa en sangre). Menstruaciones irregulares o dolor menstrual. Dolor de oído, molestia en el oído*. Pitidos en los oídos*. Enrojecimiento en el interior de los oídos*. Trastorno del oído interno (sensación de mareo o de que todo da vueltas). Bulto en la mama*. Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): Anomalías menstruales que incluyen ausencia de menstruaciones o menstruaciones infrecuentes, o sangrado menstrual más frecuente o más abundante. Aumento de la tensión arterial. Taponamiento de los oídos*. Inflamación de la mama*. Agrandamiento de las mamas*. Cambios o dolor en los pezones*. *Efectos adversos observados con ivacaftor solo. Efectos adversos en niños: Los efectos adversos observados en niños son similares a los observados en adultos y adolescentes. Infórmele al médico del niño si presenta algún efecto indeseable que le ocasione molestias o que no desaparece. Estos no son todos los posibles efectos indeseables de Lucaftor®. Para obtener más información, consulte al médico del niño. Si el niño experimenta cualquier tipo de efecto no deseado, consulte al médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarse al Departamento de Farmacovigilancia Gadaor S.A., teléfono +54 (11) 4858-9000 (interno 229) o a farmacovigilancia@gador.com.ar. Ante cualquier inconveniente con el producto usted puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp, o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234. Siguiendo pautas internacionales, Lucaftor® se encuentran adherido al Plan de Gestión de Riesgos (PGR). PGR: es un programa estratégico de seguridad para minimizar los riesgos potenciales conocidos de un producto, preservando sus beneficios terapéuticos. Ante cualquier consulta contactar al Departamento de Farmacovigilancia Gador a farmacovigilancia@gador.com o al 0-800-220-2273 (CARE). Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No lo recomiende a otras personas. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. ¿Cómo debo conservar Lucaftor® 100/125 (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg)?: Conserve Lucaftor®en su envase original a temperatura ambiente entre 15º C y 30º C. No utilice Lucaftor® después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Información general sobre el uso seguro y eficaz de Lucaftor®: ¿Cuáles son los componentesde Lucaftor®?: Principios activos: Lumacaftor e Ivacaftor. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Povidona K25, Lauril sulfato de sodio, Croscaramelosa sódica, Celulosa microcristalina PH 101, Celulosa microcristalina PH 102, Estearato de magnesio, Colorante azul FD&C Nº 2 laca alumínica, Óxido de hierro amarillo (CI77492), Opadry II 85F28751 blanco1), Opadry FX silver 62W285472). 1) Alcohol polivinílico, Polietilenglicol, Dióxido de Titanio y Talco. 2) Carboximetilcelulosa sódica, Maltodextrina, Dextrosa monohidrato, Pigmento perlado con base de mica (CI 77019/ CI 77891) y Lecitina. Mantener todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica. Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: info@gador.com.ar
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