Indicaciones:Terapia conjunta con estatinas para el tratamiento de la dislipidemia mixta: Lipo Plus®C está indicado como adyuvante de la dieta en combinación con estatinas para reducir los triglicéridos y aumentar el HDL-C en pacientes con dislipidemia mixta y enfermedad coronaria o un equivalente de riesgo de enfermedad coronaria que están bajo terapia óptima con estatinas para alcanzar el objetivo de LDL-C. Los equivalentes de riesgo de enfermedad coronaria comprenden: Otras formas clínicas de enfermedad aterosclerótica (enfermedad arterial periférica, aneurisma de aorta abdominal y enfermedad carotídea sintomática). Diabetes: Múltiples factores de riesgo que confieran un riesgo a 10 años de enfermedad coronaria superior al 20%. Tratamiento de la hipertrigliceridemia severa: Lipo Plus®C está también indicado como terapia adyuvante de la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia severa. La mejoría del control glucémico en pacientes diabéticos con quilomicronemia en ayunas usualmente reducirá los triglicéridos en ayunas y eliminará la quilomicronemia, obviando por lo tanto la necesidad de intervención farmacológica. Los niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (por ejemplo, más de 2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la terapia con Lipo Plus®C sobre la reducción de este riesgo no ha sido adecuadamente estudiado. Tratamiento de la hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta: Lipo Plus®C está indicado como terapia adyuvante a la dieta para reducir los niveles elevados de LDL-C, colesterol total, triglicéridos y apo B; y para aumentar el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta.
Propiedades:Farmacodinamia: Numerosos estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B), así como los niveles disminuidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y su complejo de transporte, apolipoproteína A (apo AI y apo AII), se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de colesterol total, LDL-C y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL-C. El efecto independiente de aumentar el HDL-C o reducir los triglicéridos sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido determinado. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo de fenofibrato, produce reducciones del colesterol total, LDL-C, apolipoproteína B, triglicéridos totales y lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en los pacientes tratados. Además, el tratamiento con fenofibrato da como resultado aumento de HDL-C y las apoproteínas apo AI y apo AII. Los efectos observados del ácido fenofíbrico en la práctica clínica han sido explicados in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos por la activación del receptor peroxisómico activado por proliferadores α (PPARα). A través de este mecanismo, el ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos del plasma al activar a la lipoproteínlipasa y reducir la producción de apoproteína C III (un inhibidor de la actividad de lipoproteínlipasa). La caída resultante de los triglicéridos produce una alteración del tamaño y composición de LDL-C, de partículas pequeñas y densas (que se cree son aterogénicas por su susceptibilidad a la oxidación), a partículas grandes menos densas. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores de colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de PPARα también induce un aumento de la síntesis de apoproteínas AI, AII y HDL-C. Farmacocinética: El único compuesto farmacológicamente activo circulante en plasma luego de la administración de Lipo Plus®C es el ácido fenofíbrico. Este es también el único compuesto farmacológicamente activo circulante en plasma luego de la administración oral de fenofibrato, el éster del ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico luego de administrar un comprimido de liberación prolongada de Lipo Plus®C de 135 mg son equivalentes a las obtenidas con la administración de una cápsula de fenofibrato micronizado de 200 mg luego de una comida. Absorción: El ácido fenofíbrico es bien absorbido a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad absoluta de 81%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de ácido fenofíbrico ocurren dentro de las 4 a 5 horas luego de una única administración en ayunas. La exposición de ácido fenofíbrico en plasma, de acuerdo a la Cmáx y el área bajo la curva, no varían significativamente cuando se administra ácido fenofíbrico con las comidas o en ayunas. Distribución: Con dosis múltiples de ácido fenofíbrico, el estado estacionario de ácido fenofíbrico se alcanza dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico en el estado estacionario son aproximadamente algo más del doble de las alcanzadas luego de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente 99% en sujetos normales e hiperlipidémicos. Metabolismo: El ácido fenofíbrico es principalmente conjugado con ácido glucurónico y luego excretado en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofíbrico es reducida a nivel del carbonilo al metabolito benzhidrol que, a su vez, es conjugado con ácido glucurónico y excretado en la orina. Los datos de metabolismo in vivo indican que ni el fenofibrato ni el ácido fenofíbrico sufren metabolismo oxidativo (por ejemplo, a través del citocromo P450) en grado significativo. Excreción: La excreción es principalmente urinaria, como ácido fenofíbrico y glucurónido de ácido fenofíbrico. El ácido fenofíbrico es eliminado con una vida media de 20 horas, lo que permite la administración una vez al día. Poblaciones especiales:Geriatría: En ancianos de 77 a 87 años de edad, la depuración ("clearance") de ácido fenofíbrico luego de una dosis oral única de fenofibrato fue 1,2 l/h, en comparación con 1,1 l/h en adultos jóvenes. Esto indica que se puede usar un régimen de dosificación similar en ancianos. Pediatría: Lipo Plus®C no ha sido estudiado en pacientes pediátricos. Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres. Raza: No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética del fenofibrato. Insuficiencia renal: La farmacocinética del ácido fenofíbrico ha sido examinada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina menor o igual a 30 ml/min) mostraron un aumento de 2.7 veces en la exposición a ácido fenofíbrico y aumento de la acumulación de ácido fenofíbrico durante la dosificación crónica en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (clearance de creatinina de 30-80 ml/min) tuvieron una exposición similar pero un aumento de la vida media de ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. Sobre la base de estos hallazgos, se debe evitar el uso de Lipo Plus®C en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Interacciones medicamentosas: Estudios in vitro usando microsomas hepáticos humanos indican que el ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2. Es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6; e inhibidor débil a moderado de CYP2C9 a concentraciones terapéuticas.
Posología: Los pacientes deben comenzar a recibir una dieta hipolipemiante apropiada antes de indicarse Lipo Plus®C y deben continuarla durante el tratamiento con Lipo Plus®C. Los comprimidos de Lipo Plus®C pueden administrarse independientemente de las comidas. La dosis máxima de Lipo Plus®C es de 135 mg 1 vez al día. Administración concomitante con una estatina para el tratamiento de la dislipidemia mixta: Lipo Plus®C puede administrarse conjuntamente con una estatina en pacientes con dislipidemia mixta. La dosis diaria de Lipo Plus®C puede ser tomada al mismo tiempo que la estatina. La administración concomitante con dosis máximas de estatinas no ha sido estudiada y debe evitarse a no ser que se espere que los beneficios superen a los riesgos. Hipertrigliceridemia severa: La dosis inicial de Lipo Plus®C es de 45 a 135 mg 1 vez al día. La dosis debe individualizarse de acuerdo a la respuesta y ajustarse, si es necesario, luego de repetir las determinaciones de lípidos con intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg diarios. Hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta: La dosis de Lipo Plus®C es de 135 mg 1 vez al día. Insuficiencia renal: El tratamiento con Lipo Plus®C debe iniciarse con la dosis de 45 mg 1 vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y sólo se la debe aumentar luego de evaluar los efectos sobre la función renal y los lípidos con dicha dosis. Se debe evitar el uso de Lipo Plus®C en pacientes con insuficiencia renal severa. Ancianos: La dosis se debe seleccionar de acuerdo a la función renal.
Efectos Colaterales: Los eventos adversos reportados en 3% o más de los pacientes tratados con ácido fenofíbrico en ensayos clínicos se enumeran a continuación. Terapia conjunta con estatinas:Generales: fatiga, dolor. Gastrointestinales: constipación, diarrea, dispepsia, náuseas. Infecciones e infestaciones: nasofaringitis, sinusitis, infecciones respiratorias altas, bronquitis, influenza, infección urinaria. Laboratorio: aumento de ALT, aumento de AST, aumento de CPK, aumento de enzimas hepáticas. Musculoesqueléticos: artralgias, dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético. Sistema nervioso: mareos, cefalea, insomnio. Respiratorios: tos, dolor nasofaríngeo. Cardiovasculares: hipertensión. Fenofibrato: El ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos reportados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato durante los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo, independientemente de la causalidad, se listan en la siguiente tabla. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en 5.0% de los pacientes tratados con fenofibrato y en 3.0% de aquellos que recibieron placebo. Las alteraciones de la función hepática fueron los eventos más comunes, que llevaron al abandono del tratamiento en 1.6% de los pacientes en ensayos doble ciego.
Los eventos adversos reportados durante la farmacovigilancia de fenofibrato fueron: mialgia, rabdomiolisis, aumento de CPK, pancreatitis, aumento de ALT, aumento de AST, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia, astenia. Como estos eventos se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga.
Contraindicaciones: Pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo aquellos sometidos a diálisis. Hipersensibilidad conocida al fenofibrato de colina, fenofibrato, ácido fenofíbrico o a cualquiera de los componentes del producto. Enfermedad hepática activa, incluyendo cirrosis biliar primaria y pacientes con anormalidades persistentes no explicadas de la función hepática. Enfermedad preexistente de la vesícula biliar. Mujeres en período de lactancia.
Precauciones:Consideraciones generales de uso: Se deben realizar estudios de laboratorio para establecer que los niveles de lípidos son anormales antes de instituir la terapia con Lipo Plus®C. Se deben realizar todos los esfuerzos para controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos, incluyendo dieta apropiada, ejercicio, pérdida de peso en pacientes obesos y el control de problemas médicos tales como diabetes mellitus e hipotiroidismo que puedan estar contribuyendo a las anormalidades de los lípidos. Las medicaciones que se sabe exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deben ser interrumpidas o cambiadas si es posible, y se debe atender al consumo excesivo de alcohol antes de considerar la terapia farmacológica para reducir los triglicéridos. Si se decide usar drogas, se debe instruir al paciente de que ello no reduce la importancia de la adherencia a la dieta. La terapia medicamentosa no está indicada para pacientes con elevación de quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, pero con niveles normales de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Musculoesquelético: La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o miopatía y han sido asociadas con rabdomiolisis. Los datos de estudios observacionales sugieren que el riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando los fibratos se administran conjuntamente con una estatina. Consultar el prospecto de la respectiva estatina, para interacciones medicamentosas importantes que aumentan los niveles de la estatina y pueden aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular seria parece estar aumentado en pacientes ancianos y aquellos con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. Se reportaron mialgias en 3.3% de los pacientes tratados con monoterapia con ácido fenofíbrico y 3.1 a 3.5% de los pacientes tratados con ácido fenofíbrico administrado concomitantemente con estatinas, en comparación con 4.7 a 6.1% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. No ocurrió aumento de creatinfosfoquinasa (CPK) mayor a 5 veces el límite superior normal, en ningún paciente tratado con ácido fenofíbrico en monoterapia; la incidencia en pacientes tratados con ácido fenofíbrico conjuntamente con estatinas fue de 0.2 a 1.2%, comparado con 0.4 a 1.3% en pacientes que recibieron monoterapia con estatinas. Se debe considerar la posibilidad de miopatía en cualquier paciente con mialgias difusas o debilidad y/o elevaciones marcadas de CPK. Se debe aconsejar a los pacientes que informen rápidamente el dolor o debilidad muscular no explicados, particularmente si se acompaña de malestar y fiebre. Se debe evaluar el nivel de CPK en los pacientes con estos síntomas y se debe interrumpir la terapia con ácido fenofíbrico y estatinas si hay elevación marcada de CPK o se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina sérica: Se han reportado elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con ácido fenofíbrico en monoterapia o junto con estatinas, así como en pacientes que recibían fenofibrato. Ocurrieron elevaciones de la creatinina sérica mayor a 2 mg/dl en 0.8% de los pacientes tratados con ácido fenofíbrico en monoterapia y 1.1 a 1.3% de los que recibieron ácido fenofíbrico junto con una estatina, en comparación con 0 a 0.4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones de la creatinina sérica fueron generalmente estables a lo largo del tiempo, sin evidencia de aumento continuado con la terapia a largo plazo y tendieron a retornar al nivel basal luego de interrumpir el tratamiento. Se desconoce la significación de estas observaciones. Se sugiere monitorear la función renal en pacientes con insuficiencia renal que reciben Lipo Plus®C. Se debe considerar vigilar la función renal en pacientes en riesgo de insuficiencia renal, tales como ancianos y aquellos con diabetes. Función hepática: El ácido fenofíbrico en una dosis equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico 1 vez al día como monoterapia o asociado con dosis bajas a moderadas de estatinas se ha asociado con aumento de las transaminasas séricas (AST [GOT] o ALT [GPT]). Los aumentos de ALT o AST mayor a 3 veces el límite superior normal en dos ocasiones consecutivas ocurrieron en 1.9 y 0.2% respectivamente, en los pacientes que recibían ácido fenofíbrico en monoterapia y en 1.3 y 0.4%, respectivamente, de los pacientes que recibían ácido fenofíbrico junto con estatinas. No ocurrió aumento de ALT o AST mayor a 3 veces el límite superior normal en ningún paciente de los que recibieron monoterapia de estatinas en dosis bajas a moderadas. Los aumentos de ALT o AST mayor a 3 veces el límite superior normal ocurrieron en 0.8 y 0.4%, respectivamente, de los pacientes que recibieron monoterapia con altas dosis de estatinas. Con la administración conjunta de ácido fenofíbrico y estatinas por un periodo de hasta 52 semanas, los aumentos de ALT o AST mayor a 3 veces el límite superior normal en dos ocasiones consecutivas ocurrieron en 1.2 y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Cuando se continuaron realizando las determinaciones de transaminasas luego de interrumpir o continuar el tratamiento, por lo general se observó el retorno a los niveles normales. Los aumentos de ALT o AST no fueron acompañados por aumento de bilirrubina o incrementos clínicamente significativos de la fosfatasa alcalina. En un análisis de 10 ensayos controlados con placebo, ocurrió aumento de ALT mayor a 3 veces el límite superior normal en 5.3% de los pacientes que recibieron fenofibrato versus 1.1% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de aumento de transaminasas relacionada con la terapia con fenofibrato parece estar relacionada con la dosis. En pacientes con hipertrigliceridemia tratados durante 8 semanas, la incidencia de elevaciones de ALT o AST hasta 3 veces el límite superior normal o más, fue 13% en pacientes que recibieron dosis equivalentes de 90 a 135 mg de ácido fenofíbrico por día; y 0% en aquellos que recibieron dosis equivalentes a 45 mg o menos de ácido fenofíbrico o placebo 1 vez al día. Se ha reportado hepatitis hepatocelular crónica activa y colestásica asociada con la terapia con fenofibrato al cabo de exposiciones durante semanas a varios años. En casos extremadamente raros, se ha informado cirrosis en asociación con hepatitis crónica activa. Se debe monitorear regularmente la función hepática, incluyendo la determinación de ALT sérica, durante la terapia con Lipo Plus®C y el tratamiento se debe interrumpir si los niveles enzimáticos persisten por encima de 3 veces el límite superior normal. Colelitiasis: Como ocurre con fenofibrato, clofibrato y gemfibrozil, el ácido fenofíbrico puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede llevar a la colelitiasis. Si se sospecha colelitiasis, está indicado estudiar la vesícula. Se debe interrumpir la terapia con Lipo Plus®C si se encuentran cálculos biliares. Uso concomitante de anticoagulantes orales: Se debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes conjuntamente con Lipo Plus®C, dada la posible potenciación de la prolongación del tiempo de protrombina/RIN de los anticoagulantes de tipo cumarina. La dosis del anticoagulante debe reducirse para mantener el tiempo de protrombina/RIN en el nivel deseado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Se aconseja determinar con frecuencia el tiempo de protrombina/RIN hasta que se haya establecido claramente que éste se ha estabilizado. Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en pacientes que recibían fibratos, incluyendo fenofibrato. Esto puede representar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto directo de la droga o un fenómeno secundario mediado por cálculos de la vía biliar con obstrucción del colédoco. Reacciones de hipersensibilidad: Han ocurrido muy raramente reacciones de hipersensibilidad aguda incluyendo rash cutáneo severo que requirió hospitalización y tratamiento con corticoides durante el tratamiento con fenofibrato, incluyendo raros reportes de síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Alteraciones hematológicas: Se han observado reducciones leves a moderadas de la hemoglobina, hematocrito y leucocitos luego de iniciar la terapia con fenofibrato y ácido fenofíbrico. Se han recibido informes espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con la terapia con fibratos. Mortalidad y morbilidad por enfermedad coronaria: El efecto del ácido fenofíbrico sobre la morbilidad y mortalidad coronaria; y la mortalidad no cardiovascular no ha sido establecido. El fenofibrato en dosis equivalente a 135 mg de Lipo Plus®C no mostró reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria en un gran ensayo aleatorizado controlado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En un estudio aleatorizado de 5 años, controlado con placebo, en 9.795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el fenofibrato demostró una reducción no significativa del 11% en el riesgo relativo de eventos coronarios (variable primaria) (Hazard ratio [HR] 0,89; Intervalo de Confianza 95% [IC95%] 0,75 - 1.05; p = 0.16) y una reducción significativa del 11% en los eventos cardiovasculares totales (HR 0.89; IC95% 0.80 - 0.99; p = 0.04). Hubo un aumento no significativo de la mortalidad total y coronaria del 11% (HR 1,11; IC95% 0.95 - 1.29; p = 0.18) y 19% (HR 1.19; IC95% 0.90 - 1.57; p = 0.22), respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. En un extenso estudio de pacientes con infarto de miocardio previo, tratados durante 5 años con clofibrato, no hubo diferencia en la mortalidad entre el grupo de clofibrato y placebo. Hubo, sin embargo, una diferencia en la tasa de colelitiasis y colecistitis que requirió cirugía entre los dos grupos (3.0 versus 1.8%). Dadas las similitudes químicas, farmacológicas y clínicas entre fenofibrato, clofibrato y gemfibrozil, los hallazgos adversos con estos otros fibratos podrían aplicarse también al fenofibrato. En un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), 5.000 sujetos sin enfermedad coronaria conocida fueron tratados con clofibrato o placebo durante 5 años y seguidos durante 1 año más. Hubo una mortalidad por cualquier causa ajustada mayor en el grupo de clofibrato en comparación con el grupo placebo (5.70 versus 3.96%; p < 0.01). El exceso de mortalidad fue debido a un aumento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluyendo cáncer, complicaciones postcolecistectomía y pancreatitis. Este hallazgo parece confirmar el mayor riesgo de enfermedad de la vía biliar encontrado en el otro estudio. En un extenso estudio de hombres de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria, los sujetos recibieron placebo o gemfibrozil durante 5 años, con una extensión abierta de 3.5 años más. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo de gemfibrozil, pero no alcanzó significación estadística (p = 0.19). Aunque hubo una tendencia a mayor mortalidad por cáncer en el grupo de gemfibrozil (p = 0.11), se diagnosticó cáncer (excluyendo carcinoma basocelular) con igual frecuencia en ambos grupos. Dado el tamaño limitado del estudio, el riesgo de muerte por cualquier causa no fue diferente del observado en los datos de seguimiento a 9 años del estudio de la OMS. En el componente de prevención secundaria del estudio anterior, los hombres excluidos del estudio de prevención primaria debido a enfermedad coronaria conocida o sospechada recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Aunque las muertes de causa cardíaca tendieron a ser más en el grupo de gemfibrozil, la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR 2.2; IC95% 0.94 - 5.05). Enfermedad tromboembólica venosa: En un ensayo clínico, hubo 48 eventos de trombosis venosa profunda en el grupo placebo (n = 4.900) y 67 en el de fenofibrato (n = 4.895) (p = 0.074); ocurrieron 32 eventos de tromboembolismo pulmonar en el grupo placebo y 53 en el de fenofibrato (p = 0.022). En un ensayo clínico, una mayor proporción de los pacientes que recibieron clofibrato experimentaron tromboembolismo pulmonar fatal o no fatal, definido o sospechado, o tromboflebitis, que aquellos en el grupo placebo (5.2 versus 3.3% a los 5 años; p < 0.01). Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:Se ha demostrado que el fenofibrato carece de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma murino, aberración cromosómica y síntesis no programada de ADN en hepatocitos primarios de rata. Se han realizado 2 estudios de carcinogenicidad en ratas con fenofibrato. En un estudio de 24 meses, se administraron 10, 45 y 200 mg/kg/día de fenofibrato, aproximadamente 0.3; 1 y 6 veces la Dosis Máxima Recomendada en Humanos (DMRH), basada en la comparación de la superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos aumentó significativamente en ambos sexos. Hallazgos similares fueron registrados en ratones macho con 3 veces la DMRH. En ratas macho, se observó un aumento estadísticamente significativo de carcinomas pancreáticos con 1 y 6 veces la DMRH; y de adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales con la dosis de 6 veces la DMRH. En un segundo estudio en otra cepa de ratas, dosis de 10 y 60 mg/kg/día (0.3 y 2 veces la DMRH) produjeron aumentos significativos en la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos con 2 veces la DMRH. Estudios de microscopia electrónica han demostrado proliferación peroxisómica luego de la administración de fenofibrato en ratas. No se ha realizado un estudio adecuado para evaluar proliferación peroxisómica en humanos, pero se han observado cambios en la morfología y el número de peroxisomas en humanos luego del tratamiento con otros miembros de la clase de los fibratos cuando se compararon las biopsias hepáticas antes y después del tratamiento en el mismo individuo. En estudios de fertilidad en ratas, se administró fenofibrato oral desde 61 días antes del apareamiento a los machos y a las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete; no hubo efecto adverso sobre la fertilidad con dosis de hasta 300 mg/kg/día (alrededor de 10 veces la DMRH). Embarazo:Categoría C: No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se aconseja el uso de ácido fenofíbrico durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos para el feto. En ratas hembra que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día de fenofibrato desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, se observó toxicidad materna con 0.3 veces la DMRH. En ratas preñadas que recibieron dosis orales de fenofibrato de 14, 127 y 361 mg/kg/día desde el día 6 - 15 de la gestación durante el período de organogénesis, no se observaron hallazgos adversos sobre el desarrollo con 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH). A dosis más elevadas se observó evidencia de toxicidad materna. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por sonda de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6 - 18 de la gestación durante el período de organogénesis y luego se les permitió el parto, se observaron fetos abortados con 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH). No hubo anormalidades del desarrollo con 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH). En ratas preñadas tratadas con dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día desde el día 15 de la gestación hasta el día 21 de la lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH. Lactancia: Lipo Plus®C no debe ser usado en mujeres que amamantan. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o la droga. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Lipo Plus®C en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Se sabe que Lipo Plus®C se excreta sustancialmente por los riñones como ácido fenofíbrico y ácido fenofíbrico glucurónido, por lo que el riesgo de reacciones adversas a la droga puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. La exposición a ácido fenofíbrico no se ve influida por la edad. No obstante, los pacientes ancianos tienen una mayor incidencia de deterioro renal, por lo que la selección de la dosis en ancianos debe realizarse sobre la base de esta función. Considerar monitorear la función renal en pacientes ancianos que reciban Lipo Plus®C. Insuficiencia renal: El uso de Lipo Plus®C debe ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa. Se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda monitorear la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha evaluado el uso de Lipo Plus®C en pacientes con insuficiencia hepática.
Interacciones Medicamentosas:Anticoagulantes orales: Se debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes de tipo cumarínico junto con fenofibrato. La dosis del anticoagulante se debe reducir para mantener el tiempo de protrombina/RIN en el nivel deseado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Se recomiendan determinaciones frecuentes del tiempo de protrombina/RIN hasta que se haya establecido claramente que el tiempo de protrombina/RIN se ha estabilizado. Resinas: Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a drogas administradas concurrentemente, los pacientes deben tomar Lipo Plus®C al menos 1 hora antes o 4 - 6 horas después de la resina secuestradora de ácidos biliares para evitar que se impida la absorción. Ciclosporina: Dado que la ciclosporina puede provocar nefrotoxicidad con reducción del clearance de creatinina y aumento de la creatinina sérica, y que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos incluyendo el fenofibrato, hay un riesgo de interacción deletérea. Los beneficios y los riesgos de usar ácido fenofíbrico junto con inmunosupresores y otros agentes potencialmente nefrotóxicos, deben ser considerados con cautela y se debe emplear la menor dosis efectiva.
Sobredosificación: No hay tratamiento específico para la sobredosis de ácido fenofíbrico. Está indicado el tratamiento general de apoyo, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si está indicado, se debe eliminar la droga no absorbida mediante emesis o lavado gástrico; se deben observar las precauciones usuales para mantener la vía aérea. Debido a que el ácido fenofíbrico está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se debe considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital General de Niños "Dr. Ricardo Gutiérrez", Tel.: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital General de Niños "Dr. Pedro de Elizalde", Tel.: (011) 4300-2115 / 4362-6063. Hospital Nacional "Prof. A. Posadas", Tel.: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital de Pediatría "Sor María Ludovica", Tel.: (0221) 451-5555.
Conservación:Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar en su envase original, a temperaturas inferiores a los 25 °C. Protegido de la luz y la humedad.
Observaciones: Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños. Ante cualquier duda consultar al 0-800-444-2382 (BETA). Fecha de la última revisión: 08.16.
Laboratorio