COMPOSICION: Vasotenal 5: cada comprimido recubierto contiene: Simvastatina 5 mg. Excipientes: Lactosa 22.40 mg; Butil Hidroxi Anisol 0.013 mg; Acido Ascórbico 1.75 mg; Acido Cítrico 0.85 mg; Celulosa Microcristalina 85.087 mg; Croscarmelosa Sódica 1.50 mg; Almidón Pregelatinizado 11 mg; Estearato de Magnesio 1 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 5.71 mg; Dióxido de Titanio 1.18 mg; Triacetina 1.11 mg. Vasotenal 10: cada comprimido recubierto contiene: Simvastatina 10 mg. Excipientes: Lactosa 44.8 mg; Butil Hidroxi Anisol 0.026 mg; Acido Ascórbico 3.50 mg; Acido Cítrico 1.70 mg; Celulosa Microcristalina 52.824 mg; Croscarmelosa Sódica 3 mg; Almidón Pregelatinizado 11 mg; Acido Silícico Coloidal 1.950 mg; Estearato de Magnesio 1 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 5.71 mg; Triacetina 1.11 mg; Oxido de Hierro Rojo 0.055 mg; Dióxido de Titanio 1.125 mg. Vasotenal 20: cada comprimido recubierto contiene: Simvastatina 20 mg. Excipientes: Lactosa 89.60 mg; Butil Hidroxi Anisol 0.052 mg; Acido Ascórbico 7.00 mg; Acido Cítrico 3.40 mg; Celulosa Microcristalina 54.048 mg; Croscarmelosa Sódica 6.00 mg; Almidón Pregelatinizado 14.50 mg; Acido Silícico Coloidal 3.60 mg; Estearato de Magnesio 1.40 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 8.564 mg; Dióxido de Titanio 1.61 mg; Triacetina 1.664 mg; Oxido de Hierro Rojo 0.164 mg.

ACCION: Hipolipemiante.

INDICACIONES: El tratamiento con hipolipemiantes está destinado a los pacientes con riesgo aumentado de padecer eventos clínicos relacionados con la arteriosclerosis en función de la colesterolemia, la presencia de enfermedad coronaria u otros factores de riesgo. Los medicamentos hipolipemiantes deben ser usados como complemento de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol, cuando la respuesta a la dieta u otras medidas no farmacológicas ha resultado insuficiente. Enfermedad cardíaca coronaria: en los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria e hipercolesterolemia. Está indicado para reducir el riesgo de mortalidad total al disminuir la muerte de origen coronario; reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal; reducir el riesgo de ser sometido a procedimientos de revascularización miocárdica y reducir el riesgo de ictus o crisis isquémicas transitorias. Hiperlipidemias: en las hiperlipidemias Vasotenal está indicado como un complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol-LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos y para aumentar el colesterol-HDL, en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterozigota familiar y no familiar) y en las dislipidemias mixtas (tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson). También está indicado para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigota, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. Antes de iniciar el tratamiento deben excluirse las hipercolesterolemias secundarias (por ej.: diabetes mellitus no controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otros tratamientos con drogas, alcoholismo) y debe realizarse la determinación de colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y triglicéridos. En muchos pacientes con hipertrigliceridemia, el colesterol-LDL puede estar bajo o normal aunque el colesterol total se encuentra elevado. En estos casos Vasotenal no está indicado. La determinación de los lípidos debería realizarse a intervalos no menores de 4 semanas y la dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento.

DOSIS: Los pacientes deben cumplir un régimen dietético para disminuir el colesterol antes de comenzar el tratamiento con Vasotenal y continuarlo mientras dure el tratamiento. Las dosis inicial recomendada es de 5-10 mg, 1 vez por día, en una sola toma por la noche. En los pacientes que requieran una reducción de colesterol-LDL de 20% o más la dosis inicial debería ser de 10 mg/día. El rango de dosis habitual es de 5 a 80 mg por día, en una sola toma por la noche. Las dosis deben adaptarse a cada paciente en particular de acuerdo con los niveles séricos basales de colesterol LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta obtenida. Los ajustes de la dosis deben realizarse a intervalos de 4 semanas o mayores. Se recomienda controlar periódicamente la colesterolemia y considerar la reducción de la dosis si el colesterol disminuye a valores significativamente menores de los esperados. Hipercolesterolemia familiar homozigota: la dosis recomendada es de 40 mg/día administrados en 1 sola toma a la noche u 80 mg/día, administrados en 3 tomas divididas: 20 mg a la mañana, 20 mg a la tarde y 40 mg a la noche. En esta indicación debe usarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. Pacientes ancianos: comenzar el tratamiento con una dosis de 5 mg, ajustando luego la posología según la respuesta. En los pacientes ancianos se pueden lograr reducciones máximas del colesterol-LDL con dosis diarias de 20 mg o menos. Tratamiento con ciclosporina: en los pacientes en tratamiento con ciclosporina, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg/día y no deben superarse los 10 mg/día. Tratamiento con otros hipolipemiantes: la simvastatina es efectiva sola o cuando se la emplea concomitantemente con resinas secuestradoras de los ácidos biliares. Si vasotenal se usa asociado a gemfibrozil, otros fibratos o dosis hipolipemiantes de ácido nicotínico (niacina > 1 g/día), la dosis de Vasotenal no debe exceder los 10 mg/día (ver Advertencias, Músculo esquelético). Tratamiento con amiodarona o verapamilo: en los pacientes en tratamiento concomitante con amiodarona o verapamilo la dosis de Vasotenal no debe exceder los 20 mg/día. Pacientes con insuficiencia renal: debido a que la simvastatina presenta una eliminación renal escasa, no es necesario ajustar la dosis de Vasotenal en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Sin embargo se recomienda administrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal severa. Estos pacientes deben iniciar el tratamiento con 5 mg/día y deben ser controlados cuidadosamente (ver Advertencias, Músculo esquelético).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad reconocida a cualquiera de los componentes de este medicamento o a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No administrar a pacientes con enfermedad hepática activa, alcoholismo crónico o con valores elevados de enzimas hepáticas de origen desconocido. Embarazo: Vasotenal está contraindicado durante el embarazo. La administración a mujeres en edad fértil se realizará sólo cuando sea altamente improbable el embarazo y luego de informar debidamente sobre los riesgos potenciales para el feto. Si la paciente quedara embarazada, el tratamiento debe ser suspendido de inmediato. Lactancia: Vasotenal está contraindicado durante la lactancia. Debido a que una pequeña cantidad de las drogas de esta clase se excreta en la leche y a la posibilidad de reacciones adversas en el lactante, las mujeres bajo tratamiento no deben amamantar a sus niños. Está contraindicado en niños y adolescentes en razón de no contarse con suficiente experiencia clínica en ellos.

ADVERTENCIAS: Músculo esquelético: la simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar ocasionalmente miopatía que se manifiesta por dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular asociados con un aumento pronunciado de la CPK (> 10 veces el límite superior normal). Se ha informado raramente rabdomiolisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria. El riesgo de miopatía es aumentado por la disminución marcada de la actividad de la HMG-CoA reductasa en plasma. El riesgo de miopatía/rabdomiolisis es aumentado por el tratamiento concomitante con otras drogas: Inhibidores potentes del CYP3A4: ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día). Hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se los administra solos: gemfibrozil, otros fibratos o ácido nicotínico (niacina) administrado en dosis hipolipemiantes (> 1 g/día). Otras drogas: amiodarona o verapamilo con altas dosis de simvastatina. El riesgo de miopatía/rabdomiolisis está relacionado con la dosis. Por lo tanto se recomienda evitar el uso concomientante de Vasotenal con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona o grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina es inevitable, se recomienda suspender el tratamiento con simvastatina. Se recomienda evitar el tratamiento concomitante con otras drogas que sean inhibidoras potentes del CYP3A4 en dosis terapéuticas, a menos que el beneficio de la asociación sobrepase los riesgos aumentados. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en los pacientes que se encuentren en tratamiento con ciclosporina, gemfibrozil, otros fibratos o dosis hipolipemiantes de niacina (> 1 g/día). La asociación de simvastatina con fibratos o niacina debe ser evitada a menos que el beneficio o una alteración adicional de los lípidos sobrepasen el riesgo de la asociación. La adición de estas drogas a la simvastatina provee una pequeña reducción adicional del colesterol-LDL, pero mayor reducción de los triglicéridos y aumento del colesterol-HDL. La dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes en tratamiento con amiodarona o verapamilo. El uso de dosis mayores debe ser evitado a menos que el beneficio clínico sobrepase el riesgo aumentado de miopatía. Todos los pacientes que inicien el tratamiento o a los que se les aumente la dosis de simvastatina, deben ser instruidos sobre el riesgo de miopatía y sobre la conveniencia de comunicar rápidamente cualquier dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular sin causa aparente. La simvastatina debe ser discontinuada inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y/o una CPK aumentada más de 10 veces el límite superior normal indica miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas se resuelven y la CPK se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento precozmente. Debe considerarse la determinación periódica de la CPK al iniciar el tratamiento y cuando se aumentan las dosis, aunque este control no asegura la prevención de la miopatía. Muchos de los pacientes que presentaron rabdomiolisis tenían cuadros clínicos complicados incluyendo insuficiencia renal preexistente, usualmente como consecuencia de una diabetes de larga evolución. Estos pacientes requieren mayor control clínico. El tratamiento debe ser temporariamente discontinuado unos pocos días antes de la cirugía mayor programada o cuando sobrevienen condiciones médicas o quirúrgicas mayores. Disfunción hepática: se han informado muy excepcionalmente (1%) aumentos persistentes de la transaminasas (TGO, TGP) al triple del límite superior normal en pacientes que recibieron simvastatina en los ensayos clínicos. Cuando se interrumpió el tratamiento, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente a los valores previos al tratamiento. Estos aumentos no estuvieron asociados a ictericia u otros signos y síntomas y tampoco hubo evidencia de hipersensibilidad. Se recomienda estudiar la función hepática antes del comienzo y luego periódicamente (por ej.: cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento con simvastatina o hasta completar 1 año después del último aumento de la dosis. Los pacientes que requieran una dosis de 80 mg/día deben realizar un control adicional a los 3 meses. Ante un aumento de las transaminasas se repetirá rápidamente la determinación para confirmarlo y se controlará a intervalos más cortos hasta que los valores vuelvan a la normalidad. Si el aumento de las transaminasas persiste y es igual o mayor al triple del valor máximo normal, se recomienda interrumpir el tratamiento. Debe ser administrado con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o el aumento de las transaminasas de origen desconocido son contraindicaciones para usar Vasotenal. Como sucede con otros hipolipemiantes, se han informado aumentos moderados (menores a 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas con el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecen rápidamente tras el inicio del tratamiento, son generalmente transitorios, no se acompañan de síntomas y no requieren la interrupción del tratamiento.

EFECTOS: Es generalmente bien tolerado. En ocasiones (cerca o levemente superior al 1%) pueden observarse: cefalea, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, astenia, náuseas y dispepsia. Los siguientes efectos han sido comunicados durante el tratamiento con otras drogas pertenecientes a la misma clase terapéutica (sin que se establecieran con seguridad relaciones causa-efecto): Esqueléticos: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiolisis, artralgias. Neurológicos: disfunción de ciertos pares craneales (incluyendo alteraciones del gusto, de los movimientos extraoculares y paresia facial), temblor, vértigo, disminución de la memoria, parestesia, neuropatía periférica, parálisis de nervios periféricos, ansiedad, insomnio, depresión. Reacciones de hipersensibilidad: raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad que incluyó 1 ó más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anticuerpos antinucleares positivos, aumento de la eritrosedimentación, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, flushing, malestar, disnea, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Gastrointestinales: pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónica activa, ictericia colestática, transformación grasa del hígado y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vómitos. Piel: alopecia, prurito. Se ha informado una variedad de cambios en la piel (nódulos, decoloración, sequedad de piel y mucosas, cambios en pelos y uñas). Aparato reproductor: ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil. Ojos: progresión de las cataratas (opacidades del cristalino), oftalmoplejia. Anormalidades de laboratorio: aumento de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina, de la g-glutamil transpeptidasa y de la bilirrubina; anormalidades en las pruebas de función tiroidea. Pruebas de laboratorio: aumento marcado y persistente de las transaminasas (Ver Advertencias). Alrededor del 5% de los pacientes presentó elevación de la CPK de 3 o más veces el valor normal en 1 o más ocasiones, este aumento es atribuible a la fracción no cardíaca de la CPK. Generalmente no se informó dolor o disfunción muscular. Tratamiento hipolipemiante concomitante: no se observaron reacciones adversas particulares cuando la simvastatina se administró concomitantemente con colestiramina. Las reacciones adversas observadas fueron las informadas previamente con simvastatina o colestiramina. Debe evitarse la asociación de dosis de simvastatina mayores de 10 mg/día con gemfibrozil, otros fibratos o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina (ver Advertencias, Músculo esquelético).

PRECAUCIONES: Como la simvastatina puede producir aumento de las transaminasas y de la CPK, esto debe ser considerado en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en pacientes en tratamiento con Vasotenal. Los pacientes deben ser advertidos sobre la conveniencia de comunicar rápidamente al médico la aparición de dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular de causa desconocida y sobre la necesidad de informar a otros médicos que les indiquen otras medicaciones que se encuentran tomando Vasotenal. Embarazo y lactancia: la simvastatina está contraindicada en el embarazo y la lactancia (ver Contraindicaciones). Uso pediátrico: la simvastatina está contraindicada en niños y adolescentes (ver Contraindicaciones).

INTERACCIONES: Interacciones mediadas por el CYP3A4: la simvastatina es metabolizada por el CYP3A4 pero no inhibe su actividad, por lo tanto, se considera poco probable que afecte las concentraciones plasmáticas de otras drogas metabolizadas por el CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro/día) pueden aumentar el riego de miopatía por reducción de la eliminación de simvastatina. Interacciones con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía por sí solas: gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico, > 1 g/día). Amiodarona o verapamilo: la administración concomitante con simvastatina aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiolisis. Antipirina: la simvastatina no tiene efecto sobre la farmacocinética de la antipirina. Sin embargo como la simvastatina es metabolizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, no se pueden excluir posibles interacciones con otras drogas metabolizadas por la misma isoenzima. Propanolol: se ha observado una disminución de la C_máx media sin cambios en la AUC de la simvastatina y sus metabolitos activos con la administración concomitante de propranolol. La relevancia clínica de estos hallazgos es poco clara. La farmacocinética del propranolol no fue afectada. Digoxina: se ha descrito un leve aumento de la concentración plasmática de digoxina. Por lo tanto se recomienda un control cuidadoso de los pacientes en tratamiento con digoxina cuando se inicie el tratamiento con simvastatina. Anticoagulantes orales: la administración de simvastatina aumenta levemente el efecto anticoagulante de los anticoagulantes cumarínicos (aumento promedio del tiempo de protrombina inferior a 2 segundos). Se han informado sangrados y aumentos clínicamente significativos del tiempo de protrombina en pacientes tratados concomitantemente con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa y anticoagulantes cumarínicos. En los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes de esta clase, se controlará el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y luego con una frecuencia suficiente durante el período inicial del tratamiento para asegurar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez determinada la estabilidad del tiempo de protrombina, los controles deben realizarse en los intervalos usualmente recomendados en los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El mismo procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o si se interrumpe el tratamiento con simvastatina. La simvastatina no ha producido sangrados ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

SOBREDOSIFICACION: Se han informado unos pocos casos de sobredosis de simvastatina en seres humanos, sin presentarse síntomas específicos. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima administrada fue de 450 mg. Se desconoce si la simvastatina y sus metabolitos son dializables. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648.

PROPIEDADES: Acción farmacológica: la simvastatina es un hipolipemiante perteneciente al grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La simvastatina es una lactona inactiva que, después de la ingestión oral, es hidrolizada a su ß-hidroxiácido activo correspondiente. Este es un inhibidor potente de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Esta conversión es un paso temprano y limitante de la biosíntesis de colesterol. La simvastatina ha demostrado disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL y apolipoproteína B. Además, durante el tratamiento con simvastatina se ha observado reducción del colesterol-VLDL y de los triglicéridos plasmáticos y aumento del colesterol-HDL. Farmacocinética: luego de la administración oral de simvastatina marcada con C¹⁴ la concentración plasmática máxima de simvastatina y sus metabolitos se observa aproximadamente a las 4 horas de la administración y declina rápidamente hasta el 10% de la concentración máxima en un lapso de 12 horas. La simvastatina sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, su principal sitio de acción, con la consiguiente eliminación de la droga en la bilis. Por este motivo se estima que la disponibilidad de la droga en la circulación general es baja. Tanto la simvastatina como su ß-hidroxiácido activo presentan una elevada unión a las proteínas plasmáticas (95%). Los metabolitos activos principales son el ß-hidroxiácido y los derivados 6-hidroxi,6-hidroximetil y 6-exometilene. Luego de la administración oral, 13% de la dosis es eliminada en la orina y 60% en las heces.

CONSERVACION: Conservar en lugar seco a temperatura ambiente de 25ºC. Variación admitida entre 15º y 30ºC.

PRESENTACIONES: Vasotenal 5: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Vasotenal 10: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Vasotenal 20: envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.