Indicaciones: Lacosamida está indicado en pacientes adultos y adolescentes (16-18 años) con epilepsia como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales y terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria.
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: El principio activo lacosamida (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un aminoácido funcionalizado. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción exacto por el cual lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido establecido. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que lacosamida aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, produciendo estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables. Efectos farmacodinámicos: Lacosamida protege frente a las crisis en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias, así como frente al desarrollo tardío de potenciación prolongada (kindling). En experimentos preclínicos lacosamida, en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina, mostró efectos anticonvulsivantes sinérgicos o aditivos. Electrofisiología cardíaca: Los efectos electrocardiográficos de Vimpat® se determinaron en un estudio clínico farmacológico, doble ciego, aleatorizado, en el que participaron 247 sujetos sanos. Se compararon dosis orales crónicas de 400 y 800 mg/día con placebo y controles positivos (400 mg de moxifloxacina). Vimpat® no produjo prolongaciones del intervalo QTc y no tuvo un efecto clínicamente importante o relacionado con las dosis en la duración del QRS. Vimpat produjo un pequeño incremento en el intervalo promedio de PR, relacionado con las dosis. En el estado estable, el máximo tiempo observado en el promedio del incremento de PR se correspondió con el Tmáx. El incremento máximo, restando el placebo, en el intervalo PR (a Tmáx) fue de 7.3 ms para el grupo en la dosis de 400 mg/día y de 11.9 ms para el grupo en la dosis de 800 mg/día. Para los pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados, el incremento promedio máximo, restando el placebo, del intervalo PR en el grupo de Vimpat® de 400 mg/día fue de 3.1 ms en pacientes con crisis de inicio parcial. Datos preclínicos sobre seguridad: En los estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares o solo ligeramente superiores a las observadas en los pacientes, lo que deja un margen escaso o nulo a fenómenos de exposición en humanos. Un estudio de farmacología de seguridad con administración intravenosa de lacosamida en perros anestesiados mostró aumentos transitorios en la duración del intervalo PR y del complejo QRS y descensos en la tensión arterial, probablemente debidos a una acción cardiodepresora. Estos cambios transitorios comenzaron en el mismo intervalo de concentración que tras la dosificación clínica máxima recomendada. En perros y monos Cynomolgus anestesiados, a dosis intravenosas de 15-60 mg/kg, se observaron enlentecimiento de la conductividad auricular y ventricular, bloqueo auriculoventricular y disociación auriculoventricular. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas se observaron cambios hepáticos leves reversibles en ratas, comenzando alrededor de 3 veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron un aumento en el peso del órgano, hipertrofia de hepatocitos, aumento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticas y aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Aparte de la hipertrofia de hepatocitos, no se observaron otros cambios histopatológicos. En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en roedores y conejos, no se observaron efectos teratógenos, pero sí se observó un aumento en el número de crías nacidas muertas, en las muertes de crías en el período periparto y una ligera reducción en el tamaño y peso de las crías vivas, a dosis maternas tóxicas en ratas, correspondientes a niveles de exposición sistémica similares a la exposición clínica esperada. Puesto que no se han podido estudiar niveles de exposición mayores en animales debido a la toxicidad materna, los datos son insuficientes para caracterizar completamente el potencial embriofetotóxico y teratógeno de lacosamida. Estudios en ratas revelaron que lacosamida y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la barrera placentaria. Se llevó a cabo un estudio con la administración oral de lacosamida (30, 90 o 180 mg/kg/día) a ratas durante los períodos neonatales y juveniles del desarrollo posnatal. En las ratas hembra, con las dosis más elevadas, existió una disminución reversible del peso del cerebro asociado con una disminución proporcional del peso corporal y la sugerencia de un efecto ansiolítico reversible del compuesto (en la prueba de campo abierto). No se pueden descartar efectos adversos potenciales sobre el desarrollo del sistema nerviosos central. El período posnatal temprano de las ratas en general se cree corresponde al embarazo tardío humano en términos del desarrollo cerebral. El nivel de efecto adverso no observado con las dosis para el desarrollo de neurotoxicidad en ratas se ha asociado al ABC de las concentraciones plasmáticas de lacosamida en, aproximadamente, 3.9 y 1.4 veces en humanos a la MRHD (dosis máxima recomendada en humanos, por sus siglas en inglés), a PND7 (equivalente al día 7 posnatal en el estatus de gestación tardío en humanos) y PND48 (equivalente a niños de 12 años), respectivamente. No existe evidencia de carcinogenicidad relacionada con el medicamento en ratones o ratas. Los ratones y ratas que recibieron lacosamida, 1 vez al día, por vía oral, durante 104 semanas, a dosis, produjeron exposiciones plasmáticas (ABC) de aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, el ABC en el plasma humano, a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 400 mg/día. Lacosamida fue negativo en una prueba in vitro de Ames, en un estudio in vivo de micronúcleo de ratón y en una prueba in vivo de síntesis de ADN no programada. Lacosamida indujo una respuesta positiva en el estudio in vitro de linfoma de ratón a concentraciones excesivamente altas. Estudios clínicos: Monoterapia: Se estableció la eficacia de lacosamida como monoterapia en un estudio comparativo de no inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos, con carbamazepina de liberación controlada (LC), en 886 pacientes de 16 años de edad o mayores, con un diagnóstico nuevo o reciente de epilepsia. Los pacientes tenían que presentar crisis parciales no provocadas o crisis generalizadas tónico-clónicas. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a carbamazepina LC o a lacosamida. La dosis se basó en la dosis-respuesta y estuvo en un rango de entre 400 a 1200 mg/día para carbamazepina LC y 200-600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas, dependiendo de la respuesta. Las frecuencias estimadas de períodos libres de crisis de 6 meses fueron del 89.8 % para los pacientes tratados con lacosamida y del 91.1 % para los pacientes tratados con carbamazepina LC, utilizando el método de análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue de -1.3 % (IC 95 %: -5.5; 2.8). Los estimados de Kaplan-Meier de frecuencias de 12 meses libres de crisis fueron del 77.8 % para los pacientes tratados con lacosamida y del 82.7 % para los pacientes tratados con carbamazepina LC. Las frecuencias de períodos libres de crisis de 6 meses en pacientes geriátricos de 65 y más años (n=119 pacientes en total) fueron similares entre ambos grupos de tratamiento. Las frecuencias también fueron similares a aquellas observadas en la población en general. Conversión a la monoterapia: La eficacia de lacosamida en la conversión a la monoterapia se estableció en un estudio asignado aleatoriamente, doble ciego, multicéntrico, controlado por el historial con un período de mantenimiento de 16 semanas (esto es, un período de retiro de 6 semanas para los medicamentos antiepilépticos antecedentes, seguidas de un período de monoterapia de 10 semanas), involucrando a 425 pacientes con edades de 16 a 70 años, con crisis de inicio parcial. En dicho estudio, los pacientes estaban recibiendo dosis estables de 1 o 2 medicamentos antiepilépticos comercializados durante el período basal de 8 semanas. Los pacientes que estaban tomando 2 medicamentos antiepilépticos debían haber estado tomando <50 % de la dosis de mantenimiento mínima recomendada para 1 de los 2 medicamentos antiepilépticos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 3 a 1, para recibir en última instancia ya fuera lacosamida 400 mg/día (200 mg, 2 veces al día) o bien 300 mg/día (150 mg, 2 veces al día), y se compararon sus respuestas a aquellas de un grupo histórico de control. El control histórico consistió en el análisis combinado de los grupos de control de 8 estudios con un diseño similar, los cuales utilizaron una dosis subterapéutica de un medicamento antiepiléptico como control. Se consideró que la superioridad estadística sobre el control histórico quedaría demostrada si el límite superior de un intervalo de confianza de 2 lados al 95 % para el porcentaje de pacientes que cumplieran los criterios de salida y a quienes se administra lacosamida, permanecía por debajo del límite de predicción inferior del 95 % del 65.3 % derivado de los datos del control histórico. Los criterios de salida fueron uno o más de los siguientes: (1) se duplicó el promedio de la frecuencia mensual de las crisis durante cualquiera de los siguientes 28 días consecutivos; (2) se duplicó la frecuencia más alta de ataques en 2 días consecutivos; (3) ocurrencia de una crisis tónica-clónica generalizada; (4) prolongación clínicamente significativa o agravamiento de la duración general, frecuencia, tipo o patrón de la crisis que el investigador considerara que requería la discontinuación del estudio; (5) estatus epiléptico o nuevo inicio de ataques en serie/agrupados. La población bajo estudio fue comparable a la población del control histórico. Para el grupo de lacosamida 400 mg/día, la estimación del porcentaje de los pacientes que cumplirían al menos un criterio de salida fue del 30.0 % (IC 95 %: 24.6 %; 35.5 %). El límite superior del IC 95 % bilateral (35.5 %) estuvo por debajo del umbral del 65.3 % derivado de los datos del control histórico y la superioridad de lacosamida 400 mg/día sobre el control histórico quedó demostrada. El resultado de la eficacia primaria quedó respaldado por los análisis de sensibilidad. Para el grupo con lacosamida 300 mg/día, la estimación del porcentaje de pacientes que cumplirían al menos un criterio de salida fue del 27.3 % (IC 95 %: 18.4 %; 36.3 %). El límite superior del IC 95 % de 2 lados (36.3 %) estuvo por debajo del umbral del 65.3 % derivado de los datos del control histórico, aunque el estudio no tuvo la potencia suficiente para la evaluación de lacosamida 300 mg/día versus el grupo de control histórico. En ambas evaluaciones, la del cambio de impresión clínica global (CGIC, por sus siglas en inglés) y la del paciente (PGIC), se reportó que la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento con lacosamida tuvieron una mejoría en su estatus (CGIC: 75.4 % y 72.7 % de sujetos en los grupos con 400 mg/día y 300 mg/día, respectivamente. PGIC: 74.3 % y 72.7 % de los sujetos en los grupos con 400 mg/día y 300 mg/día, respectivamente). Terapia adyuvante: La eficacia de Vimpat como tratamiento concomitante a las dosis recomendadas (200-400 mg/día) fue establecida en 3 ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, con un período de mantenimiento de 12 semanas. Vimpat® 600 mg/día también mostró ser eficaz en ensayos controlados de tratamiento concomitante, aunque la eficacia fue similar a la de 400 mg/día y los pacientes toleraron peor esta dosis, debido a las reacciones adversas relacionadas con el SNC y el sistema gastrointestinal. Por ello, no se recomienda la dosis de 600 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos ensayos, que implicaron 1308 pacientes, con una media de 23 años y crisis de inicio parcial, fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida cuando se administra conjuntamente con 1-3 fármacos antiepilépticos, en pacientes con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la proporción de sujetos con una reducción del 50 % en la frecuencia de las crisis fue 23 %, 34 % y 40 % para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día. No hay suficientes datos respecto a la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes para llevar a cabo una monoterapia con lacosamida. La farmacocinética y seguridad de una única dosis de carga de lacosamida, vía intravenosa (IV), se determinó en un estudio multicéntrico, abierto, diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con lacosamida, utilizando una dosis de carga vía IV (que incluye 200 mg), seguido por 2 dosis diarias orales (equivalente a la dosis por vía IV) como tratamiento adyuvante, en sujetos adultos de entre 16 y 60 años con crisis de inicio parcial. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral. La biodisponibilidad oral de los comprimidos de lacosamida es aproximadamente del 100 %. La concentración plasmática de lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmáx entre 0.5 y 4 horas tras la administración oral. Los comprimidos y el jarabe de Vimpat® son bioequivalentes. Los alimentos no afectan a la velocidad de absorción ni a la cantidad absorbida. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 0.6 l/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas en menos de un 15 %. Metabolismo: El 95 % de la dosis se excreta en la orina como fármaco inmodificado y metabolitos. El metabolismo de lacosamida no ha sido completamente caracterizado. Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inmodificada (aproximadamente el 40 % de la dosis) y su metabolito O-desmetilado (menos del 30 %). Se ha propuesto que la fracción polar es un derivado de la serina, la cual se recupera de la orina en aproximadamente el 20 % y ha sido detectada en pequeñas cantidades (0-2 %) en el plasma humano de algunos sujetos. También, se encontraron pequeñas cantidades (0.5-2 %) de metabolitos adicionales en la orina. CYP2C19, el CYP2C9 y el CP3A4 son los principales responsables de la formación del metabolito O-desmetilado. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (con un CYP2C19 funcional) y metabolizadores pobres (que carecen de CYP2C19 funcional). No se han identificado que otras enzimas estén involucradas en el metabolismo de lacosamida. La concentración plasmática de O-desmetil-lacosamida es, aproximadamente, el 15 % de la concentración de lacosamida en plasma. No se conoce que este metabolito principal tenga actividad farmacológica. Eliminación: Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal y biotransformación. Tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0.5 % en las heces. La vida media de eliminación del fármaco inmodificado es, aproximadamente, de 13 horas. La farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras una administración de la dosis, 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan tras un período de 3 días. Las concentraciones plasmáticas aumentan con un factor de acumulación de 2, aproximadamente. Una única dosis de carga de 200 mg se aproxima a las concentraciones del estado estacionario, comparables a la administración oral de 100 mg, 2 veces al día. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En un estudio realizado en hombres y mujeres de edad avanzada, en el que se incluyeron 4 pacientes >75 años de edad, el área bajo la curva (ABC) se vio incrementada en cerca del 30 al 50 %, al comparar con sujetos jóvenes del sexo masculino, respectivamente. Esto se relaciona parcialmente al peso corporal menor. La diferencia con una normalización del peso corporal es de 26 y 23 % respectivamente. También, se observó un incremento en la variabilidad de la exposición. La depuración renal de lacosamida se vio ligeramente reducida en los sujetos de edad avanzada que participaron en este estudio. No se considera necesario realizar reducción de las dosis a menos que esté indicado, debido a una reducción de la función renal (ver «Posología», «Modo de administración», «Insuficiencia renal»). Insuficiencia renal: El ABC de lacosamida se incrementa en aproximadamente el 30 % en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y en un 60 % en pacientes con insuficiencia renal severa y con enfermedad renal terminal, que requieren de hemodiálisis, al comparar con sujetos sanos, mientras que la Cmáx no se ve afectada. Lacosamida se elimina efectivamente del plasma a través de hemodiálisis. Después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas de duración, el ABC de lacosamida se reduce en aproximadamente 50 %. Por lo tanto, se recomienda el uso de una dosis suplementaria después de hemodiálisis (ver «Posología», «Modo de administración», «Insuficiencia renal»). La exposición al metabolito O-desmetil se vio incrementada varias veces en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes con enfermedad terminal renal que no son sometidos a hemodiálisis, los niveles se vieron incrementados y continuamente elevándose durante las 24 horas del muestreo. Se desconoce si el incremento de la exposición al metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal pudiese incrementar la presencia de eventos adversos, pero no se ha identificado la actividad farmacológica del metabolito. Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron concentraciones plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente un ABC normalizada 50 % superior). Esta mayor exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20 % en el ABC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave (ver «Posología», «Modo de administración», «Insuficiencia hepática»). Sexo: Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia, clínicamente significativa, en las concentraciones plasmáticas de lacosamida. Raza: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de lacosamida entre sujetos asiáticos, negros ni caucásicos.
Posología:Monoterapia: Monoterapia inicial: Pacientes que actualmente no están recibiendo tratamiento con medicamentos antiepilépticos pueden iniciar la monoterapia con lacosamida. La dosis inicial recomendada es de 100 mg, 2 veces al día (200 mg/día), la cual se debe aumentar a una dosis terapéutica de 150 mg, 2 veces al día (300 mg/día), después de 1 semana. Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar adicionalmente en intervalos semanales a 50 mg, 2 veces al día (100 mg/día), hasta una dosis diaria de mantenimiento recomendada máxima de 200 mg, 2 veces al día (400 mg/día). Conversión a la monoterapia: Para los pacientes que se convertirán a la monoterapia con lacosamida, la dosis inicial recomendada es de 100 mg, 2 veces al día (200 mg/día), la cual se debe aumentar a una dosis terapéutica de 150 mg, 2 veces al día (300 mg/día), después de 1 semana. Dependiente de la respuesta y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar adicionalmente en intervalos semanales en 50 mg, 2 veces al día (100 mg/día), hasta una dosis diaria de mantenimiento recomendada máxima de 200 mg, 2 veces al día (400 mg/día). La dosis diaria de mantenimiento recomendada se debe mantener al menos durante 3 días antes de iniciar la conversión a la monoterapia con lacosamida. Se recomienda un retiro gradual del medicamento antiepiléptico concomitante durante al menos 6 semanas. Si el paciente recibe más de un medicamento antiepiléptico, los medicamentos antiepilépticos se deben retirar de forma secuencial. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la lacosamida para la conversión simultánea a la monoterapia, a partir de 2 o más medicamentos antiepilépticos concomitantes. Terapia adyuvante: La dosis inicial recomendada es de 50 mg, 2 veces al día, la cual podrá incrementarse a una dosis terapéutica de 100 mg, 2 veces al día, después de 1 semana. Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede aumentar adicionalmente en 50 mg, 2 veces al día, cada semana, hasta una dosis diaria máxima recomendada de 400 mg (200 mg, 2 veces al día). Inicio del tratamiento con Vimpat mediante una dosis de carga: El tratamiento con Vimpat (monoterapia inicial, conversión a la monoterapia y terapia adyuvante) también se puede iniciar con una dosis de carga individual de 200 mg, seguida, aproximadamente 12 horas después, de un régimen de dosis de mantenimiento de 100 mg, 2 veces al día (200 mg/diarios). La dosis de carga se debe administrar bajo supervisión médica, considerando la farmacocinética de lacosamida (ver «Propiedades», «Propiedades farmacocinéticas») y el potencial de una incidencia aumentada de reacciones adversas del SNC (ver «Reacciones Adversas»). La administración de una dosis de carga no se ha estudiado bajo condiciones agudas, tales como un estatus epiléptico. Dependiendo de la respuesta y tolerancia, la dosis de mantenimiento se puede aumentar adicionalmente en 50 mg, 2 veces al día, cada semana, hasta una dosis diaria máxima recomendada de 400 mg (200 mg, 2 veces al día). Discontinuación: De acuerdo a la práctica clínica actual, en el caso en que lacosamida se tenga que discontinuar, se recomienda que esto sea hecho de forma paulatina (por ejemplo, la dosis se debe ir disminuyendo 200 mg/semana). Modo de administración: Vimpat® se debe tomar 2 veces al día, por la mañana y por la noche, aproximadamente a la misma hora. El tratamiento con Vimpat® se puede iniciar ya sea administrándose por vía oral o por vía endovenosa. La solución para perfusión es también una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es factible temporalmente. Vimpat® puede tomarse con o sin alimentos. En el primer día de tratamiento, los pacientes deben comenzar con Vimpat® 50 mg, 1 comprimido, 2 veces al día. Durante la segunda semana, el paciente deberá tomar Vimpat® 100 mg, 1 comprimido, 2 veces al día. Dependiendo de la respuesta y tolerancia, se podrán tomar Vimpat® 150 mg, 1 comprimido, 2 veces al día, durante la tercera semana y Vimpat® 200 mg, 1 comprimido, 2 veces al día, durante la cuarta semana. La conversión de la forma de administración endovenosa a oral o de oral a endovenosa puede realizarse en forma directa, sin necesidad de titular las dosis. Debe mantenerse la dosis diaria total, así como su administración, 2 veces al día. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada (a partir de los 65 años). La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es limitada. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminución en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de ABC asociados a la edad (ver más abajo «Insuficiencia renal» y «Propiedades», «Propiedades farmacocinéticas»). Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (clearance de creatinina >30 ml/min). La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30 ml/min) o con enfermedad renal terminal, es de 300 mg/día. Para pacientes que requieren de hemodiálisis, se puede considerar un suplemento de hasta el 50 % de la dosis total diaria, justo después del final de la hemodiálisis. El tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal debe realizarse con precaución, debido a que existe poca experiencia clínica con este tipo de pacientes, así como con la acumulación del metabolito (del cual no se conoce su actividad farmacológica). En todos los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de escalamiento deben realizarse con precaución (ver «Propiedades», «Propiedades farmacocinéticas»). Insuficiencia hepática: Se recomienda una dosis máxima de 300 mg/día para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La dosis de titulación en estos pacientes se debe realizar con precaución si se considera la insuficiencia renal coexistente. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver «Propiedades», «Propiedades farmacocinéticas»). Lacosamida se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática severa solo cuando los beneficios terapéuticos compensen los posibles riesgos; la dosificación y administración necesita ser ajustada cuidadosamente observando los síntomas del paciente. Población pediátrica: No se recomienda el uso de Vimpat® en niños y adolescentes menores de 16 años, ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad.
Efectos Colaterales:Estudios clínicos: Panorama general: Con base en el análisis del conjunto de datos de los estudios clínicos controlados en la terapia adyuvante en 1308 pacientes con crisis de inicio parcial, un total de 61.9 % de los pacientes asignados aleatoriamente a lacosamida y un 35.2 % de los pacientes asignados aleatoriamente al placebo reportaron por lo menos una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los pacientes tratados con lacosamida fueron mareo, cefalea, náuseas y diplopía. Estas, por lo general, se presentaron con una intensidad de leve a moderada. Algunas de ellas estuvieron relacionadas a la dosis administrada y se vieron mejoradas al reducir la dosis. La incidencia y severidad de las reacciones adversas relacionadas al SNC y al tracto gastrointestinal generalmente disminuyeron con el tiempo. En todos estos estudios controlados, el rango de discontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 12.2 % para los pacientes asignados aleatoriamente a lacosamida y del 1.6 % para los pacientes aleatorizados a placebo. La reacción adversa más común que resultó en discontinuación para el tratamiento con lacosamida fue el mareo. El perfil de seguridad de lacosamida reportado en el estudio clínico de la conversión a la monoterapia fue similar al perfil de seguridad reportado de los estudios clínicos combinados controlados con placebo en la terapia adyuvante. La tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16.2 % para los pacientes asignados aleatoriamente a lacosamida, a dosis recomendadas de 300 y 400 mg/día. La reacción adversa más común que dio lugar a la suspensión de la terapia con lacosamida fue el mareo. El mareo, dolor de cabeza, náuseas, somnolencia y fatiga fueron todos reportados con incidencias menores durante la fase de retiro del medicamento antiepiléptico y la fase de monoterapia, en comparación con la fase de titulación (ver «Propiedades», «Estudios clínicos»). Con base en el análisis de los datos de un estudio clínico de no-inferioridad de la monoterapia, el cual compara lacosamida con carbamazepina de liberación controlada (LC), las reacciones adversas más comunes para lacosamida fueron dolor de cabeza y mareo. La tasa de discontinuación debida a las reacciones adversas fue del 10.6 % para los pacientes aleatorizados a lacosamida y del 15.6 % para los pacientes aleatorizados a carbamazepina LC. Listado de reacciones adversas medicamentosas: La siguiente lista muestra las frecuencias de reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, las cuales han sido reportadas dentro los estudios clínicos. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a <1/10), no comunes (≥1/1000 a <1/100). Dentro de cada uno de los grupos de frecuencia, los efectos no deseables se presentan en orden decreciente de seriedad. Trastornos psiquiátricos: Comunes: depresión, estado de confusión, insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: mareo, cefalea. Comunes: trastornos cognitivos, nistagmo, trastornos del equilibrio, coordinación anormal, disminución de la memoria, temblor, somnolencia, disartria, trastornos de la atención, hipoestesia, parestesia. No común: síncope. Trastornos oftalmológicos: Muy común: diplopía. Común: visión borrosa. Trastornos del oído y el laberinto: Común: vértigo, tinnitus. Trastornos del tracto gastrointestinal: Muy común: náusea. Comunes: vómito, constipación, flatulencia, dispepsia, boca seca, diarrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Común: prurito. Trastornos de los tejidos musculoesqueléticos y conectivo: Común: espasmos musculares. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Comunes: alteraciones al caminar, astenia, fatiga, irritabilidad, sensación de borrachera. Lesiones, intoxicación y complicaciones de los procedimientos: Comunes: caídas, laceraciones en la piel, contusión. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: El uso de lacosamida se ha asociado con el incremento en el intervalo PR relacionado con la dosis administrada. Pueden presentarse reacciones adversas asociadas a la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo atrioventricular, síncope, bradicardia). En los pacientes con epilepsia la incidencia de la tasa de bloqueo AV de primer grado es poco común: 0.7 %; 0 %; 0.5 % y 0 % para lacosamida 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó un bloqueo AV de segundo grado o mayor en pacientes epilépticos tratados con lacosamida. La tasa de incidencia de síncope, en un conjunto de estudios clínicos combinados de terapia adjunta, es poco común y no difiere entre pacientes (n=944) con epilepsia tratados con lacosamida (0.1 %) y pacientes epilépticos (n=364) tratados con placebo (0.3 %). En el estudio clínico de monoterapia que compara lacosamida con carbamazepina LC, el síncope se reportó en 7/444 (1.6 %) de los pacientes con lacosamida y en 1/442 (0.2 %) de los pacientes con carbamazepina LC. En los estudios a corto plazo de lacosamida en pacientes con epilepsia, no se presentaron casos de fibrilación ni aleteo auricular, sin embargo, ambos se han reportado en estudios de epilepsia de etiqueta abierta. Se han observado anomalías en los resultados de pruebas de la función hepática en estudios controlados con lacosamida en pacientes adultos con ataques de inicio parcial, quienes estaban tomando de 1 a 3 fármacos antiepilépticos concomitantes. Ocurrieron aumentos de la ALT > LSN x 3 (límite superior normal) en el 0.7 % (7/935) de los pacientes con lacosamida y en el 0 % (0/356) de los pacientes con placebo. Administración de la dosis de carga: La incidencia de reacciones adversas en el SNC, tales como mareos, puede ser mayor después de una dosis de carga. Experiencia poscomercialización: Adicionalmente a las reacciones adversas arriba listadas, reportadas en los estudios clínicos, se han reportado las siguientes reacciones adversas en la experiencia poscomercialización. Los datos no son suficientes para respaldar la incidencia en la población tratada. Trastornos del sistema circulatorio y linfático: Agranulocitosis. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad al medicamento. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos (también conocidas como reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con algunos agentes antiepilépticos. Estas reacciones son de expresión variable, pero de manera típica presentan fiebre y enrojecimiento y pueden estar asociadas con la participación de diferentes órganos o sistemas. Raramente se han reportado casos potenciales con lacosamida y si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad en varios órganos, se debe suspender el uso de lacosamida. Trastornos psiquiátricos: Intentos de suicidio y pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, alucinaciones, agresión, agitación, estado eufórico. Trastornos del sistema nervioso: Crisis: se han informado muy pocos casos de empeoramiento de las crisis (incluida la aparición del estado epiléptico). Trastornos cardíacos: Taquicardia ventricular, bloqueo atrioventricular, aleteo o fibrilación auricular, bradicardia. Trastornos hepatobiliares: Pruebas anormales de la función hepática, incremento en las enzimas hepáticas (>2x LSN). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Enrojecimiento, angioedema, urticaria. Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. Embarazo. Lactancia.
Advertencias:Mareos: El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareos, lo que puede aumentar la aparición de lesiones accidentales o caídas. Por tanto, los pacientes deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver «Reacciones Adversas»). Ritmo y conducción cardíaca: En estudios clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones en el intervalo PR. Lacosamida se debe utilizar con precaución en pacientes con potencial arritmogénico subyacente, como es el caso de pacientes con problemas conocidos de conducción cardíaca o enfermedades cardíacas severas (por ejemplo, isquemia/infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca estructural o enfermedad cardíaca de los canales iónicos de sodio) o en pacientes tratados con medicamentos que afectan la conducción cardíaca, incluyendo antiarrítmicos y bloqueadores del canal de sodio (ver «Interacciones medicamentosas»). En los estudios de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se ha reportado fibrilación ni aleteo auricular; sin embargo, ambos se han reportado en ensayos de epilepsia de etiqueta abierta y en la experiencia poscomercialización. En la experiencia poscomercialización se ha reportado bloqueo AV (incluyendo bloqueo AV de segundo grado o mayor). En los pacientes con potencial arritmogénico, raramente se ha reportado taquicardia ventricular. En casos raros, estos eventos han resultado en asistolia, paro cardiaco y muerte en pacientes con potencial arritmogénico subyacente. Se debe advertir a los pacientes sobre los síntomas de la arritmia cardíaca (por ejemplo, pulso lento, rápido o irregular, palpitaciones, falta de aliento, sensación de desorientación, desmayo). Se debe informar a los pacientes que busquen asistencia médica de inmediato en caso de que cualquiera de estos síntomas se presente. En los pacientes en quienes se desarrolle una arritmia cardíaca seria, se debe descontinuar la lacosamida y se deberá realizar una evaluación clínica completa del riesgo/beneficio antes de considerar la posibilidad de reiniciar la terapia. Pensamientos y comportamiento suicidas: Se han reportados ideas suicidas y trastornos del comportamiento en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha demostrado también un pequeño incremento en el riesgo de ideas suicidas y trastornos del comportamiento. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con lacosamida. Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados para la detección de signos de ideas suicidas y trastornos del comportamiento y se debe considerar un tratamiento apropiado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de ideas suicidas o trastornos en el comportamiento.
Precauciones:Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad reproductiva/Anticoncepción en hombres y mujeres: No existió una interacción clínicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) en estudios clínicos (ver «Interacciones medicamentosas»). Embarazo: No existen datos adecuados del uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales no indicaron ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero si se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis tóxicas maternas (ver «Datos preclínicos de seguridad»). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe emplearse durante el embarazo, a menos que haya una clara necesidad de hacerlo (si el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto). Si una mujer decide embarazarse, el uso de este producto debe ser cuidadosamente reevaluado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes del inicio de una terapia antiepiléptica. Registro de embarazos: El uso de Vimpat® durante el embarazo debe hacerse por expresa indicación y bajo supervisión del médico. Lactancia: Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna en seres humanos. En estudios con animales se ha demostrado que lacosamida se excreta por la leche. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tomar una decisión acerca de si se debe discontinuar la lactancia o suspender el uso de lacosamida, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Fertilidad: No se han observado eventos adversos en la fertilidad masculina o femenina o en la reproducción en ratas a dosis que produjeron niveles plasmáticos de exposición (ABC) hasta aproximadamente 2 veces el ABC en plasma humano a la dosis máxima recomendada en humanos. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: Lacosamida puede tener influencia de menor a moderada en las habilidades para conducir automóviles o el uso de maquinarias. El tratamiento con lacosamida se ha asociado a la presencia de mareos o visión borrosa. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir automóviles o de operar maquinarias potencialmente peligrosas hasta que se hayan familiarizado con los efectos de lacosamida sobre su habilidad de poder realizar tales actividades.
Interacciones Medicamentosas:Interacciones medicamentosas: Lacosamida debe emplearse con precaución en pacientes que están recibiendo tratamiento con otros medicamentos que se sabe están asociados con prolongación del PR (incluyendo medicamentos antiepilépticos bloqueadores del canal de sodio) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrítmicos. Sin embargo, un análisis de subgrupo en los estudios clínicos realizados no identificó un incremento en la magnitud de la prolongación del PR en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina. Datos in vitro: En general, los datos sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Los estudios de metabolismo in vitro indican que lacosamida no induce la actividad enzimática del citocromo P450 y las isoformas CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4 involucradas en el metabolismo de medicamentos. Lacosamida no inhibió al CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 en las concentraciones plasmáticas observadas en los estudios clínicos. Los datos in vitro sugieren que lacosamida tiene potencial de inhibir al CYP2C19 a concentraciones terapéuticas. Lacosamida no fue un substrato o inhibidor de la glucoproteína P. Datos in vivo: Los datos clínicos indican que lacosamida no inhibe ni induce al CYP2C19 y al 3A4. Además, un estudio de interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de lacosamida ni tampoco efectos de inhibición en la farmacocinética del omeprazol. Medicamentos antiepilépticos: En los estudios clínicos de interacción de lacosamida (400 mg/día) no se afectaron en forma significativa las concentraciones plasmáticas de carbamazepina (400 mg/día) ni de ácido valproico (600 mg/día). Las concentraciones plasmáticas de lacosamida tampoco se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico. En los estudios clínicos placebo-controlados en pacientes con crisis de inicio parcial, mostraron que las concentraciones plasmáticas del estado estable de levetiracetam, carbamazepina, epóxido de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina derivado monohidroxi (MHD), fenitoína, ácido valproico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam y zonisamida no se vieron afectadas por la ingesta concomitante de lacosamida a ninguna dosis. Un análisis de farmacocinética de la población estimó que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos como inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, a diferentes dosis) disminuyó en general la exposición sistémica de lacosamida en un 25 %. Anticonceptivos orales: En un estudio clínico de interacción no hubo una interacción clínicamente significativa entre lacosamida (400 mg/día) y anticonceptivos orales, conteniendo etinilestradiol 0.03 mg y levonorgestrel 0.15 mg. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando se coadministraron estos medicamentos. Otras: Los estudios clínicos de interacción mostraron que lacosamida (400 mg/día) no tuvo efecto en la farmacocinética de digoxina (0.5 mg, 1 vez al día). No existe interacción clínicamente relevante entre lacosamida (400 mg/día) y metformina (500 mg, 3 veces al día). Omeprazol (40 mg, 1 vez al día) incrementó el ABC de lacosamida en cerca de un 19 % (300 mg, 1 sola dosis) y de este modo estuvo dentro del rango de bioequivalencia aceptado. Por lo tanto, este efecto se considera como clínicamente no significativo. Lacosamida (600 mg/día) no afectó la farmacocinética de una dosis única de omeprazol (40 mg). La coadministración de warfarina con lacosamida no provoca un cambio clínicamente relevante en los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la warfarina. Unión a proteínas: Lacosamida tiene una unión reducida a proteínas de menos del 15 %. Por lo tanto, se considera improbable la interacción clínicamente relevante con otros fármacos a través de la competencia por los sitios de unión a proteína.
Sobredosificación: Los síntomas observados después de una sobredosis accidental o intencional de lacosamida se asocian primariamente con el SNC y con el sistema gastrointestinal. Los tipos de eventos adversos padecidos por los pacientes expuestos a dosis superiores a 400 mg hasta 800 mg no fueron diferentes clínicamente a aquellos de los pacientes a quienes se administró la dosis recomendada de lacosamida. Los eventos reportados después de una ingesta de más de 800 mg son mareos, náuseas, crisis convulsivas (crisis generalizadas tónico-clónicas, estado epiléptico), trastornos de la conducción cardíaca, también se han observado shock y coma. Se han reportado muertes en pacientes después de una ingesta de una sobredosis aguda única de varios gramos de lacosamida. Tratamiento: No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de lacosamida. El tratamiento para la sobredosis de lacosamida debe incluir medidas generales de soporte, las cuales pueden incluir hemodiálisis de ser necesario (ver «Propiedades», «Farmacocinética»). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, tel.: (011) 4962 6666/2247; Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), tel.: (011) 4300 2115; Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas, tel.: (011) 4654 6648/4658 7777.
Conservación: Conservar el producto a una temperatura no mayor de 30 °C. Mantener en su envase original. Al igual que todo medicamento, Vimpat® debe ser mantenido fuera del alcance de los niños.
Observaciones: Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.
Presentaciones:Vimpat®50: Envase conteniendo 14 comprimidos recubiertos ovales, marcados con SP en una cara y 50 en la otra, color rosado. Vimpat®100: Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos ovales, marcados con SP en una cara y 100 en la otra, color amarillo oscuro. Vimpat®150: Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos ovales, marcados con SP en una cara y 150 en la otra, color salmón. Vimpat®200: Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos ovales, grabados con SP en una cara y 200 en la otra, color azul.
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