Composición: Cada vial contiene: 120 mg de Denosumab en una solución de 1.7 ml (70 mg/ml). Lista de excipientes: Sorbitol; Acido Acético Glacial; Hidróxido de Sodio; Agua para Inyectables. Presentación farmacéutica: Solución para inyección subcutánea. Solución transparente, incolora a ligeramente amarilla, y que puede contener oligoelementos proteicos translúcidos a blancos.
Indicaciones: Xgeva está indicado en la prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con mieloma múltiple y en metástasis óseas de tumores sólidos. Xgeva está indicado en adultos o adolescentes con esqueleto maduro para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes no resecable o cuando la resección quirúrgica puede provocar morbilidad. Xgeva está indicado para el tratamiento de hipecalcemia maligna refractaria a bisfisfinato intravenoso.
Propiedades:Farmacodinamia: Mecanismo de acción: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y especificidad al RANKL, evitando que éste active su único receptor, el RANK, el cual se encuentra en la superficie de los osteoclastos y sus precursores. El ligando de RANK existe como una proteína transmembrana o en forma soluble. El ligando de RANK es esencial en la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo celular responsable de la resorción ósea. El incremento en la actividad de los osteoclastos, estimulada por el ligando de RANK, es un mediador clave de la destrucción ósea en la osteopatía en tumores metastásicos y mieloma múltiple. La prevención de la interacción de RANK-RANKL ocasiona una reducción en el número de osteoclastos y su función, disminuyendo así la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por cáncer. Los tumores óseos de células gigantes se caracterizan por células estromales expresando ligandos RANK y células gigantes tipo osteoclastos expresando RANK. En pacientes con tumor óseo de células gigantes, denosumab se une al ligando RANK, reduciendo o eliminando significativamente las células gigantes tipo osteoclastos. Consecuentemente, se reduce la osteolisis y el estroma tumoral proliferativo es remplazado con hueso denso esponjoso nuevo, no proliferativo, diferenciado. Efectos farmacodinámicos: En un estudio de fase 2 realizado en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas que no habían recibido previamente terapia con bisfosfonatos IV, las dosis SC de 120 mg de Xgeva cada 4 semanas ocasionaron una rápida reducción en los marcadores de resorción ósea (uNTX/creatinina y CTx en suero), con una reducción mediana de 82% en uNTX/Cr en un plazo de 1 semana. Se mantuvieron las reducciones en los marcadores de recambio óseo, con reducciones medianas de uNTX/Cr de 74% a 82% desde la semana 2 a la 25 de una dosificación continua de 120 mg cada 4 semanas. En estudios de fase 3 de pacientes con cáncer avanzado, se observaron reducciones medianas de aproximadamente 80% en la relación uNTx/Cr respecto al basal después de 3 meses de tratamiento entre 2.075 pacientes con cáncer avanzado (mama, próstata, mieloma múltiple u otros tumores sólidos) tratados con Xgeva. De manera similar, en pacientes con cáncer avanzado y metástasis óseas (incluyendo sujetos con mieloma múltiple y osteopatías) que estaban recibiendo terapia con bisfosfonatos IV, y que aún mostraban niveles de uNTX/Cr > 50 nM/mM, la dosificación SC múltiple de Xgeva, administrado ya sea cada 4 semanas o cada 12 semanas, ocasionó una reducción aproximada de 80% en la relación uNTX/creatinina respecto al basal después de 3 y 6 meses de tratamiento. En general, 97% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Xgeva tuvieron cuando menos 1 valor de uNTX/Cr < 50 nM/mM hasta la semana 25 del estudio. En un estudio fase 2 en pacientes con tumor óseo de células gigantes o quienes recibieron dosis SC de Xgeva 120 mg cada 4 semanas (Q4W) con dosis de carga los días 8 y 15, se observaron reducciones medianas en uNTx/Cr y sCTx de aproximadamente 80% en la semana 9. Se mantuvieron reducciones en los marcadores de recambio óseo, con reducciones medianas de 56% a 77% para uNTx/Cr y 79% a 83% para sCTx de las semanas 5 a 25 administración continua de dosis de 120 mg Q4W. Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue de 62% y denosumab mostró un perfil farmacocinético no lineal con dosis superiores a un amplio intervalo de dosificación, pero con incrementos aproximadamente proporcionales a las dosis en los niveles de exposición a dosis de 60 mg (ó 1 mg/kg) y superiores. En pacientes con cáncer avanzado que recibieron dosis múltiples de 120 mg cada 4 semanas, se observó una acumulación aproximada del doble en las concentraciones séricas de denosumab, y el estado estable se alcanzó a los 6 meses, lo cual es consistente con el perfil farmacocinético independiente del tiempo. En sujetos con tumor óseo de células gigantes que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga los días 8 y 15, el estado estable se alcanzó dentro del primer mes de tratamiento. Entre las semanas 9 y 49, la mediana de los niveles varió menos del 9%. En el estado estacionario, la concentración media mínima en el suero fue de 20.6 mcg/ml (intervalo: 0.456 a 56.9 mcg/ml). En sujetos que suspendieron la dosificación de 120 mg cada 4 semanas, la vida media promedio fue de 28 días (intervalo: 14 a 55 días). Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. Este análisis no mostró diferencias notables en el perfil farmacocinético respecto a la edad (18 a 87 años), raza, peso corporal (36 a 174 kg), o entre los pacientes con tumores sólidos y tumor óseo de células gigantes. Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico del denosumab fueron similares en hombres y en mujeres, así como en pacientes transferidos de una terapia con bisfosfonatos I.V. Poblaciones de pacientes especiales: Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes cuyas edades variaron de los 18 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor que afectara la farmacocinética del denosumab. Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos (véase Datos preclínicos de seguridad). Raza: La farmacocinética del denosumab no se vio afectada por la raza en pacientes tratados con denosumab. Insuficiencia renal: En estudios de denosumab (60 mg, N=55 y 120 mg, N=32) incluyendo pacientes sin cáncer avanzado pero con grados variables de función renal, incluyendo pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y la farmacodinamia del denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min) o sometidos a diálisis se encuentran en mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del denosumab. Estudios clínicos: Prevención de eventos esqueléticos relacionados en adultos con neoplasia maligna avanzada que compromete hueso: Se evaluaron los perfiles de eficacia y seguridad de Xgeva en la prevención de eventos esqueléticos relacionados (EERs) en pacientes con cáncer avanzado y lesiones óseas en 3 estudios aleatorizados, doble ciegos y controlados con activo. Cada estudio evaluó denosumab (120 mg administrados vía subcutánea) con ácido zoledrónico (4 mg administrados vía intravenosa, con ajuste de dosis para función renal disminuida) 1 vez cada 4 semanas. Los criterios primarios y secundarios de valoración evaluaron la ocurrencia de 1 o más EERs definidos como cualquiera de los siguientes: fractura patológica, radioterapia ósea, cirugía ósea o compresión de la médula espinal. Xgeva redujo o previno el riesgo de desarrollar un EER, o de desarrollar EERs múltiples (primero o subsiguiente) en pacientes con cáncer avanzado que compromete hueso. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.
Efecto en el dolor: Los análisis del dolor incluyeron la evaluación de los cambios respecto al basal en la calificación del peor dolor según la BPI-SF; las evaluaciones del tiempo hasta el agravamiento del dolor, dolor moderado o grave o mejoría en el dolor; y las proporciones de sujetos que satisficieron estos criterios. En un análisis ad-hoc del conjunto de datos combinados, el tiempo mediano hasta el agravamiento del dolor (calificación del peor dolor > 4 puntos e incremento respecto al basal de ≥2 puntos) fue más prolongado para Xgeva en comparación con el ácido zoledrónico (65 contra 59 días y 181 contra 169 días, respectivamente). En un análisis adicional ad hoc de subgrupos de pacientes con dolor leve o sin dolor en la línea basal, el tiempo hasta el agravamiento del dolor (calificación del peor dolor > 4 puntos) sufrió una demora en el grupo tratado con Xgeva, en comparación con el grupo de tratamiento con ácido zoledrónico (198 contra 143 días). El tiempo hasta la mejoría en el dolor (por ejemplo, disminución respecto al basal de ≥2 puntos en la calificación del peor dolor según la BPI-SF) fue similar para denosumab y para el ácido zoledrónico en cada estudio y en los análisis integrados. Sobrevida global y progresión de la enfermedad: La progresión de la enfermedad fue similar entre Xgeva y el ácido zoledrónico en los 3 estudios y en el análisis preespecificados de los 3 estudios combinados. En los 3 estudios, la sobrevida global entre Xgeva y el ácido zoledrónico en pacientes con cáncer avanzado que compromete hueso fue balanceada: pacientes con cáncer de mama (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 0.95 [0.81; 1.11]), pacientes con cáncer de próstata (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 1.03 [0.91, 1.17]), y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (el cociente de riesgo y el IC 95% fue de 0.95 [0.83; 1.08]). Un análisis ad hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) examinó la sobrevida global para a los 3 tipos de tumores utilizados en la estratificación (cáncer pulmonar de células no pequeñas, mieloma múltiple y otro). La sobrevida global fue más prolongada para Xgeva en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (cociente de riesgo [IC 95%] de 0.79 [0.65; 0.95]; n = 702) y más prolongada para el ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple (cociente de riesgo [IC 95%] de 2.26 [1.13; 4.50]; n = 180), y similar entre Xgeva y el ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (cociente de riesgo [IC 95%] de 1.08 (0.90; 1.30); n = 894). Este estudio no controló para factores pronósticos ni tratamientos antineoplásicos de mieloma múltiple. En un análisis preespecificado combinado de los estudios 1, 2 y 3, la sobrevida global fue similar entre Xgeva y el ácido zoledrónico (cociente de riesgo e IC 95% de 0.99 [0.91; 1.07]). Mieloma múltiple: Xgeva se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con agente activo que comparó Xgeva con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (Estudio 4). En este estudio, 1.718 pacientes con mieloma múltiple con al menos 1 lesión ósea fueron aleatorizados para recibir 120 mg de Xgeva por vía subcutánea cada 4 semanas o 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada por insuficiencia renal y se excluyeron los pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min de acuerdo con la información para prescribir de Zometa). La medida del desenlace primario fue la demostración de no inferioridad del tiempo hasta el primer evento óseo relacionado (EER) en comparación con el ácido zoledrónico. Las medidas de desenlace secundarias incluyeron superioridad de tiempo hasta el primer EER, superioridad de tiempo hasta el primer y posteriores EER, y supervivencia global. Un EER se definió como cualquiera de las siguientes situaciones: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia para huesos (incluido el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión de la médula espinal. En este estudio, la aleatorización fue estratificada por la intención de someterse a trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (PBSC) (sí o no), el agente anti-mieloma que se utiliza o que se planea utilizar en terapia de primera línea [con base en terapias nuevas o con base en terapias estándar (entre las terapias nuevas se encuentran bortezomib, lenalidomida o talidomida)], estadio al diagnóstico [(Sistema Internacional de Estadificación (ISS, por sus siglas en inglés) I o II o III)], previo EER (sí o no) y región (Japón u otros países). En ambos grupos del estudio, el 54.5% de los pacientes tenía la intención de someterse a un trasplante autólogo de PBSC, el 95.8% de los pacientes utilizaron/planeaban utilizar un nuevo agente anti-mieloma en el tratamiento de primera línea y el 60.7% de los pacientes tenían un previo EER. El porcentaje de pacientes en los 2 grupos de estudio con ISS estadio I, estadio II y estadio III en el diagnóstico fue de 32.4%, 38.2% y 29.3%, respectivamente. La mediana de edad fue de 63 años, el 82.1% de los pacientes eran Blancos y el 45.6% de los pacientes eran mujeres. La mediana del número de dosis administradas fue 16 para Xgeva y 15 para ácido zoledrónico. En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, Xgeva fue no inferior al ácido zoledrónico al retrasar el tiempo hasta el primer EER después de la aleatorización (veáse Figura 2 y Tabla 2).
Efecto sobre el dolor: Para las medidas de dolor basadas en el BPI-SF, la estimación puntual (IC del 95%) del promedio del área bajo la curva (ABC) del peor dolor, con respecto al inicio, fue de -1.04 (-1.32; -0.77) para Xgeva y - 0.69 (-0.95; -0.43) para el ácido zoledrónico con una estimación puntual (IC del 95%) para la diferencia de tratamiento de -0.35 (-0.73; 0.03) y p = 0.072, y la estimación puntual (IC del 95%) del promedio ABC del puntaje de la gravedad del dolor, respecto al inicio, fue de -0.72 (-0.92; -0.51) para Xgeva y -0.40 (-0.59; -0.20) para el ácido zoledrónico, con una estimación puntual (IC del 95%) para la diferencia de tratamiento de -0.32 (-0.60; -0.04) y p = 0.024, otras medidas mostraron resultados similares entre Xgeva y ácido zoledrónico. Xgeva y ácido zoledrónico mostraron resultados similares en el tiempo para alcanzar las siguientes situaciones y en proporción por visita: ≥2 puntos de disminución, ≥2 puntos de aumento y >4 puntos en el peor puntaje de dolor. Tratamiento de tumor óseo de células gigantes en adultos o adolescentes con esqueleto maduro: Se estudió la seguridad y la eficacia de Xgeva en 2 estudios de un solo brazo Fase 2, abiertos, (estudios 5 y 6) que enrolaron 305 pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable o para quienes la cirugía pudiera estar asociada con morbilidad severa. Los pacientes recibieron 120 mg de Xgeva subcutáneamente cada 4 semanas con una dosis de carga de 120 mg los días 8 y 15. El estudio 5 enroló 37 pacientes adultos con tumor óseo de células gigantes irresecable o recurrente histológicamente confirmado. El principal criterio de respuesta del estudio fue el índice de respuesta, definido como un mínimo de 90% de eliminación de las células gigantes en relación con la basal (o eliminación completa de las células gigantes en casos donde las células gigantes representa < 5% de las células tumorales), o la falta de progresión de la lesión objetivo mediante medidas radiográficas en casos donde la histopatología no estaba disponible. De los 35 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, 85.7% (IC 95% : 69.7; 95.2) tuvieron una respuesta al tratamiento con Xgeva. Todos los 20 pacientes (100%) con evaluación histológica cumplieron los criterios de respuesta. De los restantes 15 pacientes, 10 (67%) cumplieron los criterios de respuesta basados en datos radiológicos. El estudio 6 enroló 282 pacientes adultos o adolescentes con esqueleto maduro con tumor óseo de células gigantes. De esos pacientes, 10 tenían 13 a 17 años de edad. Los pacientes fueron asignados a 1 de 3 cohortes: la cohorte 1 incluyó pacientes con enfermedad sin posibilidad de cirugía de rescate (por ejemplo, sacra, de columna, o lesiones múltiples, incluyendo metástasis pulmonares); la cohorte 2 incluyó pacientes con enfermedad con posibilidad de cirugía de rescate cuya cirugía planeada estaba asociada con morbilidad severa ( por ejemplo, resección articular, amputación de miembro, o hemipelvectomia); la cohorte 3 incluyó pacientes que previamente habían participado en el estudio 5 y fueron enrolados en este estudio. Los criterios de respuesta del estudio fueron el tiempo a la progresión de la enfermedad (basado en el criterio del investigador) para la cohorte 1 y la proporción de pacientes sin cirugía a los 6 meses para la cohorte 2. En la cohorte 1, la mediana del tiempo para la progresión de la enfermedad no se alcanzó, ya que sólo 6 de los 169 pacientes tratados (3.6%) tuvieron progresión de la enfermedad. En la cohorte 2, Xgeva prolongó el tiempo para la cirugía, redujo la morbilidad de la cirugía planeada, y redujo la proporción de pacientes sometidos a cirugía. Sesenta y cuatro de los 71 (90.1%; IC 95% : 80.7%, 95.9%) pacientes evaluables tratados con Xgeva no habían sido sometidos a cirugía a los 6 meses. En general, de los 100 pacientes para quienes se había planeado cirugía, 74 pacientes (74%) no habían sido sometidos a la cirugía, y 16 pacientes (16%) fueron sometidos a un procedimiento quirúrgico con menor morbilidad que el planeado en la basal (Tabla 3). Se llevó a cabo una revisión independiente retrospectiva de imágenes radiográficas de los pacientes enrolados en los estudios 4 y 5. De los 305 pacientes enrolados en los estudios 4 y 5, 190 tenían al menos 1 criterio de respuesta evaluable y fueron incluidos en el análisis (Tabla 4). Los pacientes fueron evaluados de acuerdo a los siguientes criterios para determinar la respuesta objetiva del tumor: Criterios modificados de la evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST 1.1 por sus siglas en Inglés) para evaluar la carga tumoral basados en tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (RNM). Criterios modificados de la organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC por sus siglas en inglés) para evaluar la respuesta metabólica usando tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET por sus siglas en Inglés), Criterios modificados Choi Inversos para evaluar el tamaño y la densidad tumoral usando unidades Hounsfield basados en TC/RNM (densidad/tamaño). En general, con Xgeva se alcanzaron las respuestas objetivas del tumor en 71.6% (IC 95% 64.6; 77.9) de los pacientes (Tabla 4). La mediana de tiempo para la respuesta fue 3.1 meses (IC 95% 2.89; 3.65). La mediana de duración de la respuesta no fue determinada, ya que pocos pacientes experimentaron progresión de la enfermedad, con una mediana de seguimiento de 13.4 meses. Los resultados de eficacia en adolescentes con esqueleto maduro se mostraron similares a aquellos observados en adultos.
Tratamiento de la hipercalcemia maligna: La seguridad y la eficacia de Xgeva se estudió en un ensayo fase 2, abierto, de un grupo (Estudio 7) que incluyó 33 pacientes con hipercalcemia maligna (con o sin metástasis ósea) refractaria al tratamiento con bisfosfonato intravenoso. Los pacientes recibieron Xgeva vía subcutánea cada 4 semanas con dosis de 120 mg adicionales en los días 8 y 15 del primer mes de terapia. En este estudio, la hipercalcemia maligna refractaria se definió como calcio corregido para albumina > 12.5 mg/dl (3.1 mmol/l) a pesar del tratamiento con bisfosfonato intravenoso durante los últimos 7 a 30 días. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta, definida como calcio sérico corregido (CSC) ≤11.5 mg/dl (2.9 mmol/l), dentro de los 10 días después de la administración de Xgeva. Xgeva se asoció con disminuciones rápidas y sostenidas en el calcio sérico en la mayoría de los pacientes que incluyó los que presentaban o no metástasis ósea (véase Figura 5 y Tabla 5).
Datos preclínicos de seguridad: Carcinogenicidad: No se ha evaluado el potencial carcinogénico del denosumab en estudios a largo plazo realizados en animales. Mutagenicidad: No se ha evaluado el potencial genotóxico del denosumab. Toxicología en la reproducción: Fertilidad: El denosumab no produjo efecto alguno en la fertilidad femenina ni en los órganos reproductivos masculinos en monos sometidos a niveles de exposición que fueron 9.5 a 16 veces superiores, respectivamente, al nivel de exposición en seres humanos a 120 mg SC administrados 1 vez cada 4 semanas. Farmacología en animales: Se ha demostrado que el denosumab es un potente inhibidor de la resorción ósea a través de la inhibición del ligando de RANK. Como la actividad biológica del denosumab en animales es específica para los primates no humanos, se utilizó la evaluación de ratones modificados genéticamente (genes inactivados), o el uso de otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, para evaluar las propiedades farmacodinámicas del denosumab en modelos de roedores. En modelos de ratones con metástasis ósea para cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de mama humanos positivos y negativos a receptores de estrógenos, el OPG-Fc redujo las lesiones osteolíticas, osteoblásticas y osteolíticas/osteoblásticas, retrasó la formación de metástasis óseas de novo y redujo el crecimiento tumoral esquelético. Hubo una inhibición adicional en el crecimiento tumoral esquelético al combinar OPG-Fc con terapia hormonal (tamoxifeno) en un modelo de cáncer de mama, o con quimioterapia (docetaxel) en modelos de cáncer de próstata y cáncer pulmonar. En un modelo de ratón de inducción tumoral mamaria, el RANK-Fc retrasó la formación de tumores. Primates adolescentes que recibieron dosis de denosumab 15 veces (dosis de 50 mg/kg) y 2.8 veces (dosis de 10 mg/kg) la exposición del área bajo la curva (AUC) en humanos adultos tratados con 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas, tuvieron placas de crecimiento anormal, las cuales se consideraron consistentes con la actividad farmacológica del denosumab. En monos cynomolgus recién nacidos expuestos in utero a denosumab a razón de 50 mg/kg, hubo mortalidad postnatal; un crecimiento óseo anormal que provocó una fuerza ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, malformación dental; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. Después de un período de recuperación desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad, los efectos en los huesos regresaron a la normalidad; no hubo efectos adversos en la erupción dentaria; y se observó mínima a moderada mineralización en múltiples tejidos en un animal recuperado. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. Los ratones noqueados que carecen de RANK o RANKL (1) tuvieron una ausencia de lactancia debido a la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lóbulo-alveolar durante el embarazo) (2) exhibieron un deterioro en la formación de ganglios linfáticos (3) exhibieron una reducción en el crecimiento óseo, una alteración en las placas de crecimiento y una falta de dentición. Se observaron casos de reducción en el crecimiento ósea, alteración en las placas de crecimiento y deterioro en la dentición en estudios realizados en ratas recién nacidas que recibieron inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la dosificación de inhibidores de RANKL (véase sección de Embarazo y lactancia). Los estudios de distribución histológica indicaron que el denosumab no se une a tejidos conocidos por expresar a otros miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el ligando inductor de apoptosis relacionado al TNF (TRAIL, por sus siglas en inglés).
Posología:Administración: Debe ser administrada por una persona entrenada en la técnica de aplicación de inyecciones. Dosis: Prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. La dosis recomendada de Xgeva consiste en una inyección subcutánea de 120 mg, administrada 1 vez cada 4 semanas en muslos, abdomen o antebrazos. Los pacientes deben recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento. Tumor óseo de células gigantes: La dosis recomendada de Xgeva es de 120 mg administrados en inyección subcutánea 1 vez cada 4 semanas en el muslo, abdomen o brazo, con una dosis de carga de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento. Los pacientes deben recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento. Hipercalcemia maligna: La dosis recomendada de Xgeva es de 120 mg cada como inyección subcutánea cada 4 semanas en el muslo, el abdomen y o el antebrazo con dosis adicionales de 120 mg en los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento. Los pacientes deben recibir complementos de calcio y vitamina D mientras se encuentren bajo tratamiento. Poblaciones: Niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Xgeva en pacientes pediátricos que no sean pacientes pediátricos con esqueleto maduro con tumor óseo de células gigantes. No se recomienda el uso de Xgeva en pacientes pediátricos que no tengan esqueñeto maduro, con tumor óseo de células gigantes. Se evaluó Xgeva en un estudio clínico fase 2, abierto, que enroló un subgrupo de 10 pacientes pediátricos (de 13 a 17 años de edad) con tumor óseo de células gigantes quienes habían alcanzado la madurez esquelética definida de cómo al menos 1 hueso largo maduro (por ejemplo: Cartílago de crecimiento epifisiario cerrado del húmero) y peso corporal ≥45 kg. En estudios realizados en animales, se ha acoplado la inhibición del ligando RANK/RANK (RANKL), mediante un constructo de osteoprotegerina unido a Fc (OPG-Fc), a la inhibición del crecimiento óseo y la falta de erupción de dientes (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por lo tanto, el tratamiento con denosumab es capaz de afectar el crecimiento de los huesos en niños con placas epifisiarias abiertas, y puede inhibir la erupción de los dientes. Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias en la seguridad o la eficacia entre pacientes mayores y pacientes jóvenes. De acuerdo a los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada, no se requiere ajuste de dosis (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). Los estudios clínicos controlados de Xgeva en el tratamiento del mieloma múltiple y las metástasis óseas de tumores sólidos en pacientes mayores de 65 años revelaron una eficacia y seguridad similares en pacientes mayores y más jóvenes. Insuficiencia renal: De acuerdo con los datos disponibles sobre seguridad y eficacia, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y no es necesario el monitoreo renal cuando reciben Xgeva (véase Farmacocinética: Poblaciones de pacientes especiales). En estudios clínicos de pacientes con diferentes grados de funcionamiento renal (incluyendo insuficiencia renal grave [depuración de creatinina <30 ml/min] o sometidos a diálisis) hubo un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia a mayor grado de insuficiencia renal y ausencia de un suplemento de calcio. Es importante el monitoreo de los niveles de calcio y una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis (véase Advertencias y Precauciones: Hipocalcemia). Insuficiencia hepática: Aún no se han estudiado los perfiles de seguridad y eficacia de Xgeva en pacientes con insuficiencia hepática.
Modo de Empleo:Instrucciones para su uso/manejo: Antes de su administración, se debe inspeccionar la solución de Xgeva en cuanto a presencia de partículas y decoloración. La solución no debe utilizarse si se encuentra turbia o decolorada. No agitar. Se recomienda utilizar una aguja de calibre 27 para la administración de denosumab. No volver a introducir el frasco vial. Se deberá desechar cualquier producto no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales. No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Xgeva se presentan en la tabla a continuación. La frecuencia se proporciona por categoría CIOMS: Muy Frecuente ≥1 en 10; Frecuente ≥1 en 100 y < 1 en 10; No frecuente ≥1 en 1.000 y < 1 en 100; Rara ≥1 en 10.000 y < 1 en 1.000; Muy rara <1/10.000. Dentro de cada agrupación de frecuencia y clase de sistema de órganos, se presentan los efectos adversos en orden de severidad decreciente. Clase de sistemas de órganos: Trastornos del sistema inmune: Raro: Hipersensibilidad al medicamentoa. Trastornos metabólicos y nutricionales: Muy frecuentes: Hipocalcemiaa,b.Frecuentes: Hipofostatemia. Raros: Hipercalcemia seguida de la discontinuación del tratamiento en pacientes con esqueletos en crecimientob. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Dolor músculo-esqueléticoaFrecuentes: Osteonecrosis mandibular(ONM)a,b. Raros: Fractura femoral atípica (FFA) b. Fracturas vertebrales múltiples después de la suspensión del tratamientob. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy frecuentes: Disnea. a Véase Descripción de reacciones adversas seleccionadas. b Véase Advertencias y Precauciones. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Eventos de hipersensibilidad a medicamentos: En ensayos clínicos en pacientes con tumores malignos avanzados que involucran hueso, rara vez se reportaron eventos de hipersensibilidad a medicamentos en sujetos tratados con Xgeva. En el entorno posterior a la comercialización, se ha informado sobre la hipersensibilidad, incluidas las reacciones anafilácticas. Hipocalcemia: En el entorno posterior a la comercialización, se ha reportado hipocalcemia sintomática grave (incluidos casos fatales). Dolor músculo-esquelético: En el entorno posterior a la comercialización, se ha reportado dolor músculo-esquelético, incluyendo casos severos. Osteonecrosis mandibular (ONM): En 3 estudios clínicos fase III activo-controlado en pacientes con neoplasias avanzadas que involucran hueso, se confirmó ONM en 1.8% de los pacientes en el grupo con Xgeva (mediana de exposición de 12.0 meses; rango 0.1 a 40.5) y 1.3% de los pacientes en el grupo con ácido zoledrónico. Los estudios en pacientes con cáncer de mama o próstata incluyeron una extensión en la fase de tratamiento con Xgeva (mediana de exposición general de 14.9 meses; rango 0.1 a 67.2) (véase Estudios clínicos). La incidencia ajustada por paciente-año (número de eventos por 100 pacientes año) de ONM confirmada fue del 2.0% durante el primer año de tratamiento, del 5.0% en el segundo año y del 4.5% por año en adelante. La mediana del tiempo hasta ONM fue de 18.7 meses (rango: 1 a 44). En un estudio clínico fase III controlado con placebo con una fase de extensión del tratamiento evaluando Xgeva en la prevención de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual Xgeva no está indicado), con exposición al tratamiento más prolongada de hasta 7 años (número de eventos por 100 pacientes año), la incidencia ajustada paciente-año de ONM confirmada fue 1.1% durante el primer año de tratamiento, 3.0% en el segundo año, y 7.1% por año en adelante. Inmunogenicidad: En estudios clínicos, no se han observado anticuerpos neutralizantes para Xgeva. Utilizando un inmunoensayo sensible, <1% de los pacientes tratados con denosumab arrojaron resultados positivos respecto a anticuerpos de unión no neutralizantes, sin indicios de alteraciones en las respuestas farmacocinética, farmacodinámica o en el perfil de toxicidad.
Contraindicaciones: Hipocalcemia, hipersensibilidad clínicamente significativa a denosumab o cualquiera de los componentes de Xgeva.
Advertencias:Hipocalcemia: En estudios clínicos realizados en pacientes con cáncer avanzado tratado con Xgeva o ácido zoledrónico, con mayor frecuencia se reportaron casos de hipocalcemia en el grupo tratado con denosumab (9.6%), en comparación con el grupo que recibió ácido zoledrónico (5.0%). Además, con mayor frecuencia se observó disminución grado 3 y grado 4 de los niveles de calcio en suero en pacientes que recibieron denosumab en comparación con el grupo que recibió ácido zoledrónico. La hipocalcemia preexistente se debe corregir antes de iniciar el tratamiento con Xgeva. Se requiere una complementación de calcio y vitamina D en todos los pacientes, a menos que se presente hipercalcemia. Puede presentarse hipocalcemia durante la terapia con Xgeva. Se recomienda el monitoreo de los niveles de calcio en todos los pacientes al inicio y durante toda la duración del tratamiento, especialmente en las primeras semanas de iniciar la terapia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia aumenta con mayores grados de insuficiencia renal. El monitoreo regular de los niveles de calcio es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min) o recibiendo diálisis (véase Posología: Insuficiencia renal). En el postmercadeo se ha reportado hipocalcemia grave sintomática (véase Efectos colaterales). Si se presenta hipocalcemia, es posible que se requiera una complementación adicional a corto plazo de calcio (véase Farmacocinética: poblaciones de pacientes especiales y reacciones adversas). Osteonecrosis mandibular (ONM): Se confirmaron casos de osteonecrosis mandibular (ONM) en el 1.8% de los pacientes tratados con Xgeva y un 1.3% en los pacientes tratados con ácido zoledrónico (véase Efectos colaterales). En estudios clínicos, la incidencia de ONM fue más alta con exposiciones más prolongadas: Higiene oral deficiente, procedimientos dentales invasivos (p. ej.: extracción dental), tratamiento con medicación antiangiogénica, enfermedad periodontal o infección oral fueron factores de riesgo para ONM en pacientes que recibieron Xgeva en los estudios clínicos. El prescriptor debe realizar una exploración oral antes de iniciar el tratamiento con Xgeva y se recomienda una exploración dental con cuidados dentales preventivos adecuados antes de iniciar el tratamiento con Xgeva, especialmente en pacientes que tengan factores de riesgo de desarrollar ONM. Se deben mantener buenas prácticas de higiene bucal durante el tratamiento con Xgeva. Mientras se encuentren bajo tratamiento, los pacientes deberán evitar procedimientos dentales invasivos. En aquellos pacientes que requieran procedimientos dentales invasivos que no puedan ser evitados, el juicio clínico del médico tratante y/o el cirujano maxilo-facial deberán guiar el plan manejo de cada paciente basado en la evaluación individual riesgo/beneficio. Los pacientes con sospecha o diagnóstico de ONM mientras se encuentren bajo tratamiento con Xgeva deberán recibir cuidados de un dentista o cirujano bucal. En pacientes que desarrollen ONM durante el tratamiento con Xgeva, debe considerarse una interrupción temporal del tratamiento basado en la evaluación individual riesgo/beneficio hasta que la condición se resuelva. Fractura femoral atípica: Se ha reportado fractura femoral atípica con Xgeva. Con traumatismo leve o sin él, puede ocurrir fractura femoral atípica en la región subtrocantérea y diáfisis del fémur y puede ser bilateral. Los hallazgos radiográficos caracterizan estos eventos. También se ha reportado fractura femoral atípica en pacientes con ciertas condiciones comórbidas (p.ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos agentes farmacéuticos (p.ej. bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). También han ocurrido estos eventos sin terapia antirresorción. Durante el tratamiento con Xgeva, debe aconsejarse a los pacientes que reporten cualquier dolor inusual en muslos, cadera, o ingle. Los pacientes que presenten dichos síntomas deben ser evaluados para buscar alguna fractura femoral incompleta, y también debe examinarse el fémur contralateral. Hipercalcemia después de la suspensión del tratamiento en pacientes con esqueletos en crecimiento. Se ha reportado hipercalcemia clínicamente significativa semanas a meses después de la discontinuación del tratamiento con Xgeva en aquellos pacientes con esqueletos en crecimiento al momento de iniciar el tratamiento. Se deben vigilar signos y síntomas de hipercalcemia en los pacientes y tratar apropiadamente (véase Efectos colaterales). Fármacos con el mismo ingrediente activo: Xgeva contiene el mismo ingrediente activo que se encuentra en Prolia (denosumab). Los pacientes bajo tratamiento con Xgeva no deben recibir Prolia.
Precauciones:Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Xgeva en mujeres embarazadas. Debe aconsejarse a las mujeres evitar embarazarse durante y por lo menos 5 meses después del tratamiento con Xgeva. Con un AUC a niveles de exposición hasta 16 veces superiores al nivel de exposición en seres humanos (120 mg cada 4 semanas), denosumab no mostró afectar la fertilidad en monos cynomolgus hembras (veáse datos Preclínicos de seguridad). En un estudio con monos cynomolgus a los que se administró denosumab durante el período equivalente al primer trimestre, a exposiciones de AUC hasta 10 veces más altas que la dosis humanas (120 mg cada 4 semanas), no hubo evidencia de daño materno o fetal. En este estudio, no se examinaron los nódulos linfáticos fetales. En otro estudio con monos cynomolgus a los que se administró denosumab durante todo el embarazo a exposiciones AUC hasta 12 veces más altas que la dosis humana (120 mg cada 4 semanas), hubo aumento de muertes fetales y postnatales; el crecimiento óseo anormal resultó en una fuerza ósea reducida, disminución de la hematopoyesis, y malformación dental; ausencia de nódulos linfáticos periféricos; y disminución del crecimiento neonatal. No hubo evidencia de daño materno antes del parto; efectos adversos maternos se presentaron infrecuentemente durante el parto. El desarrollo de las glándulas mamarias maternas fue normal. Los estudios realizados en ratones con genes inactivados (Knockout) sugieren que la ausencia del RANKL podría interferir con la maduración de las glándulas mamarias maternas, conduciendo así a una lactancia posparto alterada. Lactancia: Se desconoce si denosumab se excreta en la leche humana. Como denosumab tiene el potencial de ocasionar reacciones adversas en lactantes amamantados, se deberá elegir entre suspender la lactancia materna o suspender la administración del medicamento. Efectos en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben tratamiento con denosumab.
Interacciones Medicamentosas: No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas con Xgeva. En estudios clínicos, Xgeva ha sido administrado en combinación con tratamiento antineoplásico estándar y en sujetos que recibieron previamente bisfosfonatos (véase Estudios clínicos). Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico de denosumab no se vieron alterados por la quimioterapia y/o terapia hormonal concomitante, ni por la exposición previa a bisfosfonatos intravenosos.
Sobredosificación: No se dispone de datos obtenidos de estudios clínicos en humanos en relación con la sobredosificación. Dosis perdida: Si se olvida una dosis de Xgeva, administre la inyección tan pronto como el paciente esté disponible. Posteriormente, las inyecciones se deben programar cada 4 semanas a partir de la fecha de la última inyección.
Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Conservación:Vida de anaquel: La fecha de caducidad se indica en el empaque. Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar en un refrigerador (2° C-8° C). No congelar. Conservar el frasco vial de vidrio en la caja externa a fin de protegerla de la luz directa. No agitar. Si se retira de refrigeración, Xgeva debe conservarse a una temperatura ambiente controlada (hasta 25° C [77°F]) en su empaque de cartulina original, y deberá utilizarse dentro de los 30 días siguientes.
Presentaciones:Naturaleza y contenido del empaque: Xgeva es un producto estéril y libre de conservadores. Solución de 1.7 ml (70 mg/ml) en un vial para uso único fabricado con vidrio tipo I.
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